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（來源：藥學進展）

南京醫(yī)科大學藥學院韓峰課題組與基礎醫(yī)學院合作團隊揭示內(nèi)側韁核介導焦慮情緒發(fā)生的新機制 PPS

南京醫(yī)科大學藥學院韓峰教授課題組聯(lián)合南京醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院盧應梅教授、美國芝加哥大學徐宇君教授在Neuron雜志上發(fā)表了題為“Molecular brake on firing pattern transitions in MHbChAT neurons to mediate nicotine withdrawal-induced anxiety”的研究成果。該研究以內(nèi)側韁核為切入點，圍繞焦慮障礙的電生理與分子機制開展系統(tǒng)研究。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側韁核腹側區(qū)域乙酰膽堿能（vMHbChAT）神經(jīng)元的放電模式發(fā)生顯著轉變，這一變化在焦慮行為的產(chǎn)生中發(fā)揮關鍵作用。進一步機制研究表明，RNA結合蛋白Pum1通過調(diào)控T型鈣通道Cav3.1的表達，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電模式，從而介導焦慮情緒的發(fā)生。該研究從神經(jīng)元放電模式的角度深化了對焦慮發(fā)生機制的認識，并為靶向神經(jīng)電活動調(diào)控的精準干預策略提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點。

焦慮癥（anxiety disorders）是一類以過度且持續(xù)的焦慮、恐懼及情緒調(diào)節(jié)異常為主要特征的精神疾病。焦慮癥患者通常需要長期服藥，但現(xiàn)有的藥物——基于GABA受體激動機制的苯二氮?類等藥物，存在臨床局限性。這類藥物雖然起效快，但因其作用靶點廣泛分布于全腦，不可避免地激活其他腦區(qū)的受體，從而引發(fā)共濟失調(diào)等副作用。更為嚴峻的是，長期使用會導致患者產(chǎn)生耐受性和藥物依賴。由此，闡明焦慮障礙發(fā)生的新病理機制，鑒定并驗證具有高成藥性的新靶點，開發(fā)新型先導化合物，是滿足臨床需求的當務之急。

研究團隊結合在體電生理與離體膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)，生理狀態(tài)下vMHbChAT神經(jīng)元以強直放電為主；而在焦慮狀態(tài)下，這些神經(jīng)元簇狀放電顯著增強。進一步通過光遺傳學誘導簇狀放電，可顯著加重小鼠焦慮樣行為。提示vMHbChAT神經(jīng)元放電模式的改變是驅(qū)動焦慮情緒的重要神經(jīng)基礎。

在電生理機制層面，轉錄組測序聯(lián)合電生理記錄結果顯示，焦慮狀態(tài)下T型電壓依賴性鈣通道Cav3.1在內(nèi)側韁核中表達上調(diào)，并伴隨T型鈣通道電流增強，從而促進神經(jīng)元進入簇狀放電狀態(tài)。靶向vMHbChAT神經(jīng)元Cav3.1特異性敲低可有效減少簇狀放電并緩解焦慮樣行為，表明T型鈣通道Cav3.1在該過程中的關鍵作用。在分子機制層面，進一步的轉錄組學分析提示RNA結合蛋白Pum1可能參與調(diào)控Cav3.1介導的焦慮相關過程。研究發(fā)現(xiàn)，Pum1可通過其保守的Pumilio同源結構域識別并結合Cav3.1的mRNA并促進其降解，從而抑制Cav3.1表達。而焦慮狀態(tài)下Pum1的降低解除對Cav3.1的抑制，導致其表達升高，進而增強簇狀放電并促進焦慮行為的發(fā)生。而在焦慮狀態(tài)下靶向vMHbChAT神經(jīng)元過表達Pum1可通過降低Cav3.1水平，減少異常簇狀放電，并顯著緩解焦慮樣行為。

該研究將焦慮的病理機制錨定于“神經(jīng)元放電模式”這一更基礎的神經(jīng)動力學層面，并首次揭示了Pum1–Cav3.1分子軸在其中的核心調(diào)控作用。這一原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)不僅突破了傳統(tǒng)“神經(jīng)遞質(zhì)失衡”理論的局限，更為抗焦慮創(chuàng)新藥物的研發(fā)開辟了全新的靶標定位——從“化學信號調(diào)節(jié)”走向“電生理節(jié)律修復”。未來，以Cav3.1通道和Pum1蛋白為代表的新型靶點，有望催生具備“高效、低毒”特征的新一代抗焦慮藥物，為臨床患者提供更安全有效的治療選擇，同時為中國在精神神經(jīng)類藥物領域的原始創(chuàng)新提供重要的靶標儲備。

該研究的通訊作者為南京醫(yī)科大學藥學院韓峰教授、基礎醫(yī)學院盧應梅教授和美國芝加哥大學徐宇君教授。該項目得到國家自然科學基金重點項目、國家自然科學基金國際（地區(qū)）合作研究項目和國家重點研發(fā)計劃“科技創(chuàng)新2030—重大項目”等項目資助。

原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00126-1

美編排版：童文靜

文章審核：宋抒昊 童文靜 羅琪

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