近日，南京寰柏生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“寰柏生物”）宣布，其全球首創(chuàng)肺動(dòng)脈高壓新藥AF02（口服分子膠），同步獲FDA與CDE的新藥臨床試驗(yàn)（IND）批準(zhǔn)。

01

全球首創(chuàng)靶向GRK2分子膠，從緩解癥狀到逆轉(zhuǎn)重構(gòu)

從發(fā)病機(jī)制來(lái)看，肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是由多種異源性疾病和不同發(fā)病機(jī)制所致的肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變，引起肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡。寰柏生物官網(wǎng)顯示，肺動(dòng)脈高壓預(yù)后差，中位生存期僅2.8年；1、3和5年生存率分別為68%、48%和34%。因致死率極高，肺動(dòng)脈高壓也被稱(chēng)為心血管“癌癥”。

肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制，圖片來(lái)源科研綜述

從分子機(jī)制層面看，肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生主要涉及三大信號(hào)通路的紊亂。分別是一氧化氮（NO）通路功能受損、前列環(huán)素（PGI2）通路受損、內(nèi)皮素-1（ET-1）信號(hào)通路過(guò)度激活?；谌笮盘?hào)通路，此前的肺動(dòng)脈高壓靶向藥物主要分為三類(lèi)，分別是磷酸二酯酶抑制劑與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑（一氧化氮通路，例如西地那非、他達(dá)拉非、利奧西呱）；前列環(huán)素及其類(lèi)似物、前列環(huán)素IP受體激動(dòng)劑（前列環(huán)素通路，例如吸入伊洛前列素、皮下和靜脈注射曲前列尼爾、司來(lái)帕格）；內(nèi)皮素受體拮抗劑（內(nèi)皮素通路，例如波生坦、安立生坦、馬昔騰坦）。

三大信號(hào)通路，圖片來(lái)源科研綜述

但肺動(dòng)脈高壓的核心病理改變?yōu)椤把苤厮堋保╒ascular Remodeling），是指肺動(dòng)脈小血管的結(jié)構(gòu)發(fā)生了永久性的、惡性的改變，從而造成血流通過(guò)肺血管時(shí)的阻力增大，導(dǎo)致缺氧和右心功能衰竭。現(xiàn)有靶向藥如波生坦、西地那非、利奧西呱等，只能促進(jìn)肺血管擴(kuò)張，緩解患者癥狀，但對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的“血管重塑”逆轉(zhuǎn)能力有限，不能從源頭上抑制疾病進(jìn)展，即治標(biāo)不治本。

AF02的核心優(yōu)勢(shì)在于，這是一款以血管重構(gòu)逆轉(zhuǎn)為核心機(jī)制的肺動(dòng)脈高壓創(chuàng)新藥物。其臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，AF02擁有超行業(yè)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的安全邊際，構(gòu)建了極寬的“治療安全帶”，有望推動(dòng)肺動(dòng)脈高壓的治療目標(biāo)從“延緩死亡”邁向“趨于正?！薄Ｓ捎贏F02目前還處于臨床早期研究階段，暫未披露更多關(guān)于靶點(diǎn)、機(jī)制、有效性及安全性的數(shù)據(jù)。不過(guò)，我們可以從其合作伙伴分迪藥業(yè)的公開(kāi)信息中得出部分信息。

分迪藥業(yè)報(bào)道，AF02是一款靶向GRK2的口服分子膠藥物，其開(kāi)發(fā)借助了分迪藥業(yè)自主研發(fā)的 Prodedrug?分子膠合理設(shè)計(jì)平臺(tái)。從靶點(diǎn)機(jī)制來(lái)看，有研究表明，在肺動(dòng)脈高壓患者及動(dòng)物模型中，GRK2表達(dá)水平上調(diào)，通過(guò)調(diào)控YAP信號(hào)通路，可促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMCs）的增殖、遷移和血管重構(gòu)。因此，基于該機(jī)制開(kāi)發(fā)口服分子膠，可抑制GRK2活性或表達(dá)，從而阻斷YAP信號(hào)通路，減少PASMCs異常增殖和血管重構(gòu)，而非僅緩解癥狀，有望從根源上遏制疾病進(jìn)展。

02

首款逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的藥物已獲批上市

事實(shí)上，在逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓血管重構(gòu)方面，已有默沙東的欣瑞來(lái)（注射用索特西普，Sotatercept）獲批上市。作為全球首個(gè)針對(duì)肺動(dòng)脈高壓核心病理機(jī)制——血管重構(gòu)的激活素信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，Sotatercept機(jī)制獨(dú)特，其是一種首創(chuàng)激活素受體型IIA（ActRIIA）融合蛋白，通過(guò)結(jié)合激活素配體TGF-β亞家族成員，來(lái)阻斷其與ActRIIA受體的結(jié)合，從而抑制ActRIIA-Smad2/3信號(hào)通路，改善促增殖和抗增殖信號(hào)之間的平衡來(lái)調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈高壓背后的血管細(xì)胞增殖，達(dá)到抑制肺血管重構(gòu)的效果。

Sotatercept機(jī)制，圖源默沙東官網(wǎng)

該藥最初由Acceleron開(kāi)發(fā)，原本用于治療化療所致的貧血和骨質(zhì)流失。研究人員偶然發(fā)現(xiàn)它在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的促增殖信號(hào)方面有重要作用，于是在2017年轉(zhuǎn)向肺動(dòng)脈高壓研究。2021年9月，默沙東以115億美元收購(gòu)Acceleron，從而獲得Sotatercept。2024年3月，Sotatercept獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為成人肺動(dòng)脈高壓（PAH，WHO 1組肺高血壓）。隨后，該藥又在2024年8月獲EMA批準(zhǔn)上市，2025年6、7月份在日本、韓國(guó)陸續(xù)獲批上市，今年1月獲NMPA批準(zhǔn)上市。

Sotatercept獲批基于其全球關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)STELLAR研究數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合背景治療相比，Sotatercept治療24周后，使患者的6分鐘步行距離較基線(xiàn)顯著增加41米，這一改善具有高度的臨床與統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，直接證實(shí)其提升患者運(yùn)動(dòng)耐量的核心價(jià)值。重要的是，該藥物在影響疾病進(jìn)程的“硬終點(diǎn)”上展現(xiàn)出強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)，能將患者發(fā)生死亡或肺動(dòng)脈高壓相關(guān)臨床惡化事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低84%。在安全性方面，其耐受性良好，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括紅細(xì)胞增多、血小板減少、毛細(xì)血管擴(kuò)張等，大多可控。

DelveInsight報(bào)告顯示，在肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域，全球約有超55家公司正在積極推進(jìn)超55個(gè)治療候選物。Keros Therapeutics、Gossamer Bio、輝瑞、宜明昂科、來(lái)凱醫(yī)藥等國(guó)內(nèi)外藥企，均有相關(guān)布局。但目前僅Sotatercept是唯一獲批上市且明確以逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)為目標(biāo)的藥物，其他管線(xiàn)仍處于研發(fā)階段，因此逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)的競(jìng)爭(zhēng)格局并不算擁擠。

*封面圖片來(lái)源：123rf

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