亨廷頓病幾十年來一直被視為一種遺傳必然，同時(shí)也是加速細(xì)胞衰老的一個(gè)模型；而新的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，病情的衰退是可以被延緩的。由 uniQure 發(fā)布的結(jié)果表明，AMT-130，這種在單次神經(jīng)外科手術(shù)中施用的實(shí)驗(yàn)性基因療法，在接受治療的患者中，臨床進(jìn)展在三年內(nèi)減緩了75% [1].

這項(xiàng)關(guān)鍵的I/II期研究將接受治療的患者與來自Enroll-HD數(shù)據(jù)集的傾向評(píng)分匹配的外部對(duì)照進(jìn)行比較。高劑量的AMT-130達(dá)到了主要終點(diǎn)，顯示在綜合亨廷頓病評(píng)分量表(cUHDRS)上，疾病進(jìn)展在36個(gè)月時(shí)顯著減緩。該療法還達(dá)到了一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，通過減緩總功能能力(TFC)的下降，并在更廣泛的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)測(cè)量中顯示出有利的趨勢(shì) [1].

Longevity.Technology：亨廷頓病常被稱為遺傳詛咒，但它也具有加速衰老的特征——如線粒體功能障礙、DNA損傷和細(xì)胞磨損，這些都與更廣泛的衰老科學(xué)主題相呼應(yīng)。在患者和疾病模型中，觀察到了加速細(xì)胞衰老的標(biāo)志，表明衰老生物學(xué)不僅是一個(gè)平行過程，而是發(fā)病和進(jìn)展的一個(gè)積極因素。這就是為什么今天的公告超越了單一的罕見�。�75%的進(jìn)展減緩表明神經(jīng)退行性變可以被改變，功能——移動(dòng)性、認(rèn)知、獨(dú)立性——可以被保留�，F(xiàn)在的挑戰(zhàn)在于獲�。贿@是一項(xiàng)復(fù)雜且昂貴的神經(jīng)外科手術(shù)，而不是簡(jiǎn)單的一顆藥。然而，作為一個(gè)原則證明，它改變了討論：在高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中進(jìn)行預(yù)防性基因療法，以及更廣泛的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性變的減緩，已經(jīng)從愿望變?yōu)樽C據(jù)。

臨床神經(jīng)學(xué)教授、倫敦大學(xué)學(xué)院亨廷頓病中心主任及神經(jīng)退行性疾病系聯(lián)合負(fù)責(zé)人Sarah Tabrizi教授表示：“我很高興這項(xiàng)關(guān)于AMT-130的關(guān)鍵研究在36個(gè)月時(shí)對(duì)cUHDRS和TFC顯示出統(tǒng)計(jì)顯著的效果，同時(shí)CSF NfL的平均值保持在基線以下。我相信這些開創(chuàng)性數(shù)據(jù)是迄今為止該領(lǐng)域中最有說服力的，強(qiáng)調(diào)了亨廷頓病中潛在的疾病修飾效果，急需這種效果。這些數(shù)據(jù)表明AMT-130有潛力顯著減緩疾病進(jìn)展——為受到這種毀滅性疾病影響的患者和家庭帶來了期待已久的希望�！�

愛德華·懷爾德教授，國(guó)家神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)外科醫(yī)院的顧問神經(jīng)學(xué)家，UCLH，補(bǔ)充道：“這個(gè)結(jié)果是我們一直在努力追求和期待的好消息：不僅是一種減緩這種可怕疾病進(jìn)展的治療方法，而且效果真是驚人。這無疑是亨廷頓病患者家庭的新紀(jì)元的開始。我們現(xiàn)在必須同樣努力，把這個(gè)突破轉(zhuǎn)化為能惠及所有需要它的人的成果�！�

治療效果如何

接受更高劑量AMT-130的患者，其病情惡化速度明顯低于對(duì)照組的患者。在主要的疾病進(jìn)展指標(biāo)上，病情惡化減少了四分之三；在功能能力方面，減緩了大約60%。認(rèn)知測(cè)試顯示出顯著的保留效果，患者在符號(hào)識(shí)別和單詞閱讀任務(wù)上的表現(xiàn)優(yōu)于該疾病階段預(yù)期的下降。運(yùn)動(dòng)功能也有了積極的改善 [1].

至關(guān)重要的是，腦脊液中的神經(jīng)絲輕鏈水平——一種隨著神經(jīng)元死亡而升高的生物標(biāo)志物——反而下降，這表明該療法不僅保護(hù)腦細(xì)胞，還能維持正常的功能 [1].

安全性和監(jiān)管途徑

AMT-130 一般耐受良好，自 2022 年底以來沒有報(bào)告新的藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件。最常見的副作用與手術(shù)有關(guān)，包括短暫的頭痛和炎癥，所有這些癥狀都已自行緩解。

uniQure 的首席醫(yī)學(xué)官 Walid Abi-Saab 醫(yī)生說：“我們對(duì)這些初步結(jié)果以及它們可能對(duì)亨廷頓病患者和他們的家庭所帶來的意義感到非常興奮。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步堅(jiān)定了我們的信念，AMT-130 有潛力從根本上改變亨廷頓病的治療方式，同時(shí)也為一次性、精準(zhǔn)遞送的基因療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用提供了重要支持。”

uniQure 計(jì)劃在 2026 年第一季度向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局提交生物制品許可申請(qǐng)，目標(biāo)是在當(dāng)年晚些時(shí)候在美國(guó)上市，待批準(zhǔn)后；預(yù)計(jì)隨后會(huì)與歐洲和英國(guó)進(jìn)行討論。該療法已獲得 FDA 的突破性療法和 RMAT 認(rèn)證，這可能會(huì)加快監(jiān)管審查的進(jìn)程。

未來可及性的融資

與試驗(yàn)公告同時(shí)，uniQure披露了一項(xiàng)與Hercules Capital的1.75億美元非稀釋性貸款安排，將現(xiàn)有債務(wù)延長(zhǎng)至2030年，并釋放與監(jiān)管和財(cái)務(wù)里程碑相關(guān)的額外資金。管理層將這項(xiàng)融資視為增強(qiáng)靈活性，以支持AMT-130在2026年的潛在商業(yè)發(fā)布[1]。

更廣闊的前景

對(duì)于臨床醫(yī)生來說，眼前的進(jìn)展是一種能夠改變衰退趨勢(shì)的治療方法；對(duì)于患者來說，它提供了更多獨(dú)立生活的年份和保持功能的機(jī)會(huì)。然而，更廣闊的視野是預(yù)防：Tabrizi及其同事正在準(zhǔn)備研究尚未出現(xiàn)癥狀的突變攜帶者，提出了延遲或完全避免發(fā)病的可能性。

這樣的策略與長(zhǎng)壽科學(xué)的理念相契合——在損傷累積之前進(jìn)行干預(yù)，而不是在衰退確立后進(jìn)行管理。亨廷頓病雖然是一種罕見的遺傳病，但今天的數(shù)據(jù)樹立了一個(gè)先例：與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性變可以減緩，神經(jīng)元死亡可以得到調(diào)節(jié)，功能可以得到保持。

超越命運(yùn)的必然性

亨廷頓病長(zhǎng)期以來象征著必然性，但AMT-130表明命運(yùn)可以被改變。這個(gè)治療過程是侵入性的，費(fèi)用會(huì)很高，全球的可及性也不確定，但這個(gè)原則已經(jīng)確立——神經(jīng)元不必按照既定的時(shí)間表去死亡。對(duì)于衰老科學(xué)而言，這一發(fā)現(xiàn)的影響不僅限于亨廷頓�。涸谠S多神經(jīng)退行性疾病中，加速衰老的過程是顯而易見的，而能夠改變這些過程的療法，不僅可以重塑罕見的遺傳疾病，還可能改變與年齡相關(guān)的更廣泛的衰退格局。這個(gè)前景依然充滿雄心和不確定性，但我們感覺它比以往任何時(shí)候都更近。