臨床用藥常面臨藥物靶向性差、生物利用度低、副作用高等問(wèn)題。理論上，藥物遞送載體可以包裹、保護(hù)藥物，實(shí)現(xiàn)可控輸送，但載體進(jìn)入體內(nèi)后往往會(huì)被機(jī)體快速清除，真正到達(dá)病灶的藥量極低，嚴(yán)重影響療效。而單核吞噬系統(tǒng)是造成載體被清除的主要“推手”。

近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一條腸-肝免疫調(diào)控軸，證明機(jī)體對(duì)藥物載體的清除能力由腸道共生菌與腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)共同維持，為破解藥物遞送困境提供了關(guān)鍵思路，并為腫瘤靶向治療、mRNA療法、基因編輯等技術(shù)提供了通用的療效增強(qiáng)方法。

01

共生菌影響“遞送”

研究發(fā)現(xiàn)，清除小鼠腸道共生菌后，各類載體的腫瘤遞送效率，腫瘤化療、溶瘤病毒療法、蛋白替代療法等治療手段的抗腫瘤效果，以及多器官基因遞送效率，都得到了顯著提升。進(jìn)一步研究證實(shí)，腸道菌會(huì)削弱遞送載體的血液循環(huán)能力，進(jìn)而降低藥物終端遞送效率。

為了弄清楚背后的機(jī)制，科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一套基于活體成像的單細(xì)胞-載體互作行為定量分析系統(tǒng)，繪制出單核吞噬系統(tǒng)在不同處理狀態(tài)下行為和形態(tài)學(xué)的全景圖譜。

研究表明，肝臟駐留巨噬細(xì)胞是腸道菌影響藥物遞送的終端靶細(xì)胞。清除腸道菌后，該群細(xì)胞對(duì)遞送載體的攝取最高下降70%，肝臟對(duì)載體的清除效率也隨之大幅降低。

02

發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵“信使”

機(jī)制實(shí)驗(yàn)顯示，腸道菌并不能直接調(diào)控肝巨噬細(xì)胞，需要其他細(xì)胞傳遞信號(hào)。

研究人員利用基因編輯技術(shù)，敲除肝臟主要細(xì)胞的細(xì)菌感受通路，均無(wú)法重現(xiàn)清除腸道菌的效果。經(jīng)過(guò)篩選后發(fā)現(xiàn)，腸道上皮細(xì)胞才是感受細(xì)菌、調(diào)控肝臟免疫的核心信號(hào)樞紐。

團(tuán)隊(duì)還篩選了腸道上皮細(xì)胞代謝分子庫(kù)，確認(rèn)血清素就是連接腸道菌和肝臟免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵“信使”。

至此，一條完整的遞送調(diào)控軸被揭開(kāi)：腸道共生菌激活腸道上皮內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進(jìn)血清素分泌；血清素到達(dá)肝臟后，激活肝巨噬細(xì)胞，讓它大量“吞噬”載體，導(dǎo)致載體循環(huán)能力受損、遞送效率下降，影響藥物療效。

03

有效提升效率

實(shí)驗(yàn)表明，干預(yù)這條腸-肝免疫調(diào)控軸，能夠顯著抑制身體對(duì)遞送載體的無(wú)差別清除、改善藥物循環(huán)，讓腫瘤遞送效率提升2至3倍、靶組織基因編輯效率提升10至15倍，可在多種疾病模型中提升各類遞送載體的療效。

研究揭示了驅(qū)動(dòng)遞送載體發(fā)生非選擇性肝臟富集的底層機(jī)制，為藥物遞送載體設(shè)計(jì)與應(yīng)用提供了理論框架。

此外，研究還提供了可快速臨床轉(zhuǎn)化的遞送增效方案，并利用多種臨床獲批藥物完成了臨床前驗(yàn)證，為藥物遞送療法的研發(fā)、工程化制備與臨床轉(zhuǎn)化提供了新的視角與方法。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu7686

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)

責(zé)任編輯：侯茜