細(xì)胞間的差異不僅取決于基因是否表達(dá)，更深植于表觀遺傳層面的多維度調(diào)控：染色質(zhì)的開(kāi)放狀態(tài)、組蛋白修飾的分布模式、以及基因組在細(xì)胞核內(nèi)的三維空間構(gòu)象，都會(huì)對(duì)基因表達(dá)水平產(chǎn)生影響。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，這些不同層面的調(diào)控信息往往只能被分別測(cè)量，難以在同一細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)同步觀測(cè)，限制了對(duì)基因調(diào)控機(jī)制整體性和協(xié)調(diào)性的理解。

2026年4月1日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）邢棟課題組在Nature期刊發(fā)表題為 Gene regulatory landscape dissected by single-cell four-omics sequencing 的研究論文。該研究開(kāi)發(fā)了一種名為CHARM的單細(xì)胞四組學(xué)測(cè)序技術(shù)，首次實(shí)現(xiàn)了在同一細(xì)胞內(nèi)同步捕獲基因組三維空間結(jié)構(gòu)、染色質(zhì)可及性、組蛋白修飾和轉(zhuǎn)錄組四類(lèi)關(guān)鍵組學(xué)信息，為系統(tǒng)解析基因表達(dá)調(diào)控邏輯提供了全新的整合性技術(shù)框架。

基于 CHARM 獲得的單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)，研究者從時(shí)間、空間和細(xì)胞類(lèi)型等多個(gè)維度，系統(tǒng)刻畫(huà)了多層表觀調(diào)控與基因表達(dá)之間的關(guān)系。在時(shí)間維度上，研究發(fā)現(xiàn)不同層面表觀遺傳信息在細(xì)胞周期過(guò)程中的重建方式并不相同。染色質(zhì)可及性在 DNA復(fù)制后能夠較快恢復(fù)，其動(dòng)態(tài)變化與復(fù)制時(shí)間密切相關(guān)；相比之下，抑制性組蛋白修飾H3K27me3的重建則更多依賴(lài)其在三維核空間中的鄰近關(guān)系，提示三維基因組結(jié)構(gòu)參與表觀遺傳狀態(tài)在細(xì)胞周期中的維持與傳遞。在空間維度上，單細(xì)胞三維基因組結(jié)構(gòu)重建結(jié)果顯示，開(kāi)放染色質(zhì)在細(xì)胞核內(nèi)并非隨機(jī)分布，而是傾向于形成空間聚集簇。這些簇富集超級(jí)增強(qiáng)子和轉(zhuǎn)錄共激活因子，位于其中的基因在單細(xì)胞中往往表現(xiàn)出更協(xié)調(diào)的表達(dá)水平，揭示了調(diào)控元件在三維空間中的組織方式與轉(zhuǎn)錄狀態(tài)之間存在緊密聯(lián)系。

通過(guò)單細(xì)胞多組學(xué)建模，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，多層表觀調(diào)控信息在描述轉(zhuǎn)錄狀態(tài)時(shí)具有顯著互補(bǔ)性：同時(shí)整合染色質(zhì)可及性、組蛋白修飾和染色質(zhì)三維互作信息，對(duì)單細(xì)胞基因表達(dá)的預(yù)測(cè)效果最佳。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用多組學(xué)聯(lián)合分析對(duì)遠(yuǎn)端調(diào)控元件與靶基因表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)模式進(jìn)行刻畫(huà)，顯著提升了對(duì)增強(qiáng)子—啟動(dòng)子關(guān)系的解析能力。將這一策略應(yīng)用于小鼠大腦皮層樣本，研究者系統(tǒng)解析了細(xì)胞類(lèi)型特異性的增強(qiáng)子—啟動(dòng)子關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步分析表明，在不同細(xì)胞亞型中，增強(qiáng)子組合的變化與基因表達(dá)差異密切對(duì)應(yīng)，提示增強(qiáng)子調(diào)控的重要特征并不只是決定基因是否表達(dá)，而是進(jìn)一步通過(guò)組合和協(xié)調(diào)的方式對(duì)轉(zhuǎn)錄輸出進(jìn)行精細(xì)定量控制。

該研究構(gòu)建了能夠統(tǒng)一解析多層表觀遺傳調(diào)控及其轉(zhuǎn)錄結(jié)果的實(shí)驗(yàn)與分析框架。憑借極高的單細(xì)胞信息密度，許多此前只能在群體層面討論的問(wèn)題，首次得以在單細(xì)胞尺度上得到解析。未來(lái)，將CHARM應(yīng)用于發(fā)育、衰老和疾病發(fā)生等過(guò)程的研究，有望為理解基因表達(dá)定量的調(diào)控規(guī)律、細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的分子基礎(chǔ)以及非編碼遺傳變異的功能后果開(kāi)辟新的路徑。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10322-z

制版人： 十一

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