——中科院上海藥物所團(tuán)隊在《自然 - 通訊》發(fā)表突破性成果

2021年8月，中國科學(xué)院上海藥物研究所蔣軼、徐華強(qiáng)團(tuán)隊聯(lián)合謝欣團(tuán)隊，在全球首次解析出饑餓素受體GHSR - 1α與辛酰化肽GHRP - 6及Gq蛋白的高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)（分辨率2.9–3.2 ?），揭示了辛?；揎椚绾尉珳?zhǔn)激活饑餓信號通路的分子密碼。該成果發(fā)表于《自然 - 通訊》（Nature Communications），標(biāo)志著我國在GPCR結(jié)構(gòu)藥理學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)從“跟跑”到“領(lǐng)跑”的關(guān)鍵跨越。

無獨(dú)有偶，2008 - 2018年，上海舒澤生物科技研究所樓秀余團(tuán)隊，在對人體超重飲食調(diào)控及能量代謝研究過程中，發(fā)現(xiàn)酵母蛋白酶水解物經(jīng)過正辛酸酐處理后，分離得到由26 - 32個氨基酸殘基組成的低分子量肽，能夠激活GHSR - 1α受體，促進(jìn)腦垂體分泌HGH。當(dāng)時由于上海舒澤研究所實驗條件限制，未能從分子層面上進(jìn)行深入研究。

中國科學(xué)院上海藥物研究所團(tuán)隊，依托國產(chǎn)冷凍電鏡平臺開展研究，創(chuàng)新采用NanoBiT技術(shù)穩(wěn)定復(fù)合物，突破國際技術(shù)壁壘。首次闡明“唯一脂肪酸修飾的內(nèi)源多肽激素”如何被特異性識別，解決領(lǐng)域內(nèi)長達(dá)20年的結(jié)構(gòu)謎題。

該機(jī)制首次從原子層面證實：非天然肽GHRP - 6因攜帶辛?；鶊F(tuán)，可完全模擬內(nèi)源性饑餓素的功能，具備“饑餓素樣作用”。

辛?；募せ铕囸I素受體的全過程，可概括為“錨定—識別—擺動—激活”四步機(jī)制：錨定辛酰基團(tuán)（C8脂肪酸）嵌入受體跨膜區(qū)，由I178、L181、F286構(gòu)成的疏水口袋，作為“分子錨”穩(wěn)定配體構(gòu)象；然后，識別E3.33–R6.55極性網(wǎng)絡(luò) + N3057.35識別肽鏈主鏈，實現(xiàn)對辛酰化肽的高選擇性結(jié)合，排除非修飾肽；擺動R283殘基修飾肽受體，激活后發(fā)生構(gòu)象翻轉(zhuǎn)，打破與E124的保守鹽橋，觸發(fā)跨膜螺旋重排；激活Gq蛋白受體構(gòu)象變化暴露G蛋白結(jié)合位點(diǎn)，啟動下游鈣信號通路，促進(jìn)食欲與能量攝取。

藥物設(shè)計藍(lán)圖：為開發(fā)靶向GHSR - 1α的激動劑（治療癌癥惡病質(zhì)、神經(jīng)性厭食）與反向激動劑（治療肥胖、2型糖尿?。┨峁┚珳?zhǔn)結(jié)構(gòu)模板。

2023年，蔣軼團(tuán)隊進(jìn)一步解析胃動素受體（MTLR）結(jié)構(gòu)，揭示其與GHSR - 1α高達(dá)86%同源卻功能迥異的分子基礎(chǔ)，為“受體選擇性藥物”設(shè)計奠定基礎(chǔ)。

多家生物醫(yī)藥企業(yè)已啟動基于該結(jié)構(gòu)的辛酰化多肽先導(dǎo)化合物篩選，部分候選分子進(jìn)入臨床前藥效評估階段。該成果被譽(yù)為“解密饑餓密碼的中國方案”。中國科學(xué)院評價其“為代謝性疾病治療開辟了從機(jī)制到藥物的全鏈條創(chuàng)新路徑”。