阿爾茨海默病作為全球最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，至今缺乏能夠逆轉(zhuǎn)病程的有效治療手段。近年來(lái)，基于嚙齒類動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，40 赫茲的物理刺激能夠誘發(fā)腦內(nèi) γ 振蕩，并減少 β-淀粉樣蛋白沉積，從而被提出作為一種極具潛力的非侵入性治療策略。然而，嚙齒類與人類在腦結(jié)構(gòu)、功能以及病理發(fā)生機(jī)制上存在巨大差異 —— 小鼠不會(huì)自然發(fā)生阿爾茨海默病，且多數(shù)基于轉(zhuǎn)基因小鼠的藥物研發(fā)最終在臨床試驗(yàn)中折戟。因此，40 赫茲刺激是否能在與人類更為接近的非人靈長(zhǎng)類大腦中發(fā)揮同樣效應(yīng)，成為其臨床轉(zhuǎn)化前必須回答的關(guān)鍵問(wèn)題。

近期，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究團(tuán)隊(duì)在PNAS上發(fā)表文章，研究對(duì) 9 只老年恒河猴（26 至 31 歲，相當(dāng)于人類 70 歲以上）開(kāi)展了首次 40 赫茲聽(tīng)覺(jué)刺激的干預(yù)研究。研究發(fā)現(xiàn) 40 赫茲聽(tīng)覺(jué)刺激能快速且持久地將腦脊液中 β-淀粉樣蛋白水平提升兩倍以上，僅 7 天刺激就能讓猴腦脊液中致命單白 Aβ 水平激增 200% 以上，并持續(xù)超過(guò) 5 周，為非侵入性治療阿爾茨海默病的方法提供了關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)證據(jù)。

圖 1：文章來(lái)源（PNAS）

鑒于臨床實(shí)踐中腦脊液中 β-淀粉樣蛋白與 Tau 的濃度與腦實(shí)質(zhì)內(nèi)相應(yīng)病理改變高度相關(guān)，研究者通過(guò)監(jiān)測(cè)腦脊液中這兩種標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，以最小侵入性的方式評(píng)估刺激對(duì)阿爾茨海默病病理的影響。研究結(jié)果顯示，連續(xù) 7 天的 40 赫茲聽(tīng)覺(jué)刺激在老年猴中引發(fā)了腦脊液中 β-淀粉樣蛋白水平超過(guò) 200% 的快速且顯著升高，其中 Aβ42 升高至基線的 205.61%，Aβ40 升高至 201.00%，而隨機(jī)頻率刺激及無(wú)刺激對(duì)照組均未出現(xiàn)此變化，證實(shí)了該效應(yīng)的頻率特異性。

圖 2：本研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)思路

更為重要的是，這一效應(yīng)展現(xiàn)出前所未有的持久性。在刺激停止后，腦脊液中升高的 β-淀粉樣蛋白水平持續(xù)維持超過(guò) 5 周，直至實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)第 49 天仍顯著高于基線水平。這一長(zhǎng)期效應(yīng)在既往任何嚙齒類研究中均未見(jiàn)報(bào)道，提示靈長(zhǎng)類與嚙齒類在 β-淀粉樣蛋白代謝動(dòng)力學(xué)上存在根本性差異。與此形成鮮明對(duì)比的是，腦脊液中總 Tau 與磷酸化 Tau（p-Tau181）水平在所有刺激條件下均未出現(xiàn)顯著變化。研究者進(jìn)一步比較了 40 赫茲刺激與隨機(jī)刺激條件下的標(biāo)志物變化差值，確認(rèn)了這種差異效應(yīng)的高度特異性，排除了實(shí)驗(yàn)操作或非特異性刺激干擾的可能性。

圖 3：40 赫茲刺激對(duì)老年猴腦脊液中 Aβ42 和 Aβ40 水平的長(zhǎng)期效應(yīng)（僅 7 天 40 赫茲刺激后，A 組猴腦脊液中 Aβ42 和 Aβ40 濃度均飆升 200% 以上，且此效應(yīng)為 40 赫茲所特有，隨機(jī)頻率刺激及空白對(duì)照組均無(wú)此變化。）

為解釋腦脊液中 β-淀粉樣蛋白與 Tau 反應(yīng)的不對(duì)稱性，研究者在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后對(duì) 4 只猴的顳葉皮層進(jìn)行了病理學(xué)檢查。結(jié)果顯示，所有 4 只猴均存在 β-淀粉樣蛋白老年斑，其中 2 只表現(xiàn)為密集斑塊與彌散斑塊并存，另 2 只以彌散斑塊為主；而在磷酸化 Tau 的免疫組化染色中，3 只猴完全陰性，僅 1 只呈現(xiàn)極弱陽(yáng)性。這一病理基礎(chǔ)清晰地解釋了為何 40 赫茲刺激能引起腦脊液中 β-淀粉樣蛋白的顯著波動(dòng)，而對(duì) Tau 水平無(wú)影響：刺激所調(diào)動(dòng)的清除系統(tǒng)主要作用于已存在的 β-淀粉樣蛋白病理負(fù)荷，而 Tau 病理在老年猴腦中本就極為輕微。

圖 4：四只老年猴顳葉皮層中 6E10 染色的 Aβ 病理代表性圖像

研究者將上述現(xiàn)象與近期文獻(xiàn)中的機(jī)制發(fā)現(xiàn)相銜接。先前的研究表明，40 赫茲物理刺激能夠增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道蛋白-4 的極化、提升動(dòng)脈搏動(dòng)性并擴(kuò)張腦膜淋巴管，從而促進(jìn)腦脊液向腦實(shí)質(zhì)的流入及間質(zhì)液向腦脊液的流出，加速包括 β-淀粉樣蛋白在內(nèi)的代謝廢物的清除。本研究觀察到的腦脊液中 β-淀粉樣蛋白水平快速且持久的升高，與該機(jī)制高度吻合 ——β-淀粉樣蛋白從腦實(shí)質(zhì)中被沖刷至腦脊液，而非被降解，這為理解 40 赫茲刺激的作用模式提供了清晰的理論框架。

本研究首次在非人靈長(zhǎng)類中系統(tǒng)驗(yàn)證了 40 赫茲聽(tīng)覺(jué)刺激對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)病理的調(diào)控作用，提供了三項(xiàng)關(guān)鍵性證據(jù)：刺激可快速、大幅度提升腦脊液中 β-淀粉樣蛋白水平；單輪刺激的效果可持續(xù)超過(guò) 5 周，遠(yuǎn)超嚙齒類報(bào)道的 7 天；效應(yīng)方向與類淋巴系統(tǒng)清除假說(shuō)預(yù)測(cè)一致，且與動(dòng)物自身的病理基礎(chǔ)完全對(duì)應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)極大地提升了 40 赫茲刺激作為阿爾茨海默病非侵入性治療手段的臨床轉(zhuǎn)化潛力，為后續(xù)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)奠定了堅(jiān)實(shí)的動(dòng)物模型基礎(chǔ)。

然而，從當(dāng)前研究到臨床應(yīng)用，仍需跨越若干關(guān)鍵關(guān)口。未來(lái)研究可通過(guò)向腦實(shí)質(zhì)注射同位素標(biāo)記 β-淀粉樣蛋白，直接觀測(cè)其在刺激后的腦脊液出現(xiàn)情況，或通過(guò)植入式腰椎穿刺實(shí)現(xiàn)刺激前后腦脊液的連續(xù)采集，以直接驗(yàn)證清除機(jī)制。同時(shí)，本研究聚焦于生物標(biāo)志物與病理，后續(xù)應(yīng)在更大樣本中結(jié)合認(rèn)知行為學(xué)指標(biāo)，全面評(píng)估刺激的功能性獲益。此外，重復(fù)刺激是否能實(shí)現(xiàn)病理負(fù)荷的累積性降低，以及該療法在已出現(xiàn)認(rèn)知癥狀的個(gè)體中是否同樣有效，都是未來(lái)研究需要回答的重要問(wèn)題。

總而言之，這項(xiàng)首次在老年非人靈長(zhǎng)類中開(kāi)展的 40 赫茲聽(tīng)覺(jué)刺激研究，不僅為這一新興療法的臨床轉(zhuǎn)化奠定了關(guān)鍵的動(dòng)物模型基礎(chǔ)，更揭示了靈長(zhǎng)類特有的 β-淀粉樣蛋白代謝可塑性。研究結(jié)果表明，大腦對(duì)感覺(jué)刺激的響應(yīng)能力在不同物種間存在本質(zhì)差異，這提醒我們?cè)趯⒒A(chǔ)研究成果向臨床應(yīng)用推進(jìn)時(shí)，必須重視與人類進(jìn)化上更為接近的動(dòng)物模型的價(jià)值。通過(guò)將非人靈長(zhǎng)類研究作為從嚙齒類到人類的橋梁，我們有望更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)干預(yù)手段在人體中的實(shí)際效果，最終為阿爾茨海默病患者帶來(lái)真正有效的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

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