疼痛是演化過程中形成的一種關(guān)鍵保護(hù)機(jī)制。正常情況下，組織炎癥或神經(jīng)損傷會(huì)導(dǎo)致個(gè)體對(duì)觸碰等刺激更加敏感，從而提醒機(jī)體遠(yuǎn)離危險(xiǎn)并促進(jìn)損傷修復(fù)。然而，當(dāng)這種狀態(tài)持續(xù)存在，即使原始損傷已經(jīng)消退，疼痛依然揮之不去，就演變?yōu)?strong>慢性疼痛。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球約20%的人群飽受慢性疼痛的困擾。如今，一項(xiàng)發(fā)表于《自然》期刊的研究為理解、治療慢性疼痛帶來了新的希望。研究團(tuán)隊(duì)繪制出驅(qū)動(dòng)慢性疼痛的大腦回路，并在這一回路中找到了在保留急性疼痛反應(yīng)的同時(shí)，有效緩解慢性疼痛的策略。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)上對(duì)疼痛機(jī)制的認(rèn)知，也為開發(fā)更具針對(duì)性的慢性疼痛療法開辟了全新路徑。

長期以來，科學(xué)界已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，慢性疼痛并不僅僅來源于外周損傷，還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)。多個(gè)腦區(qū)共同參與疼痛調(diào)節(jié)，并最終匯聚到中腦的導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）和延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）系統(tǒng)，再投射至脊髓的神經(jīng)元調(diào)控痛覺。

在這個(gè)過程中，一個(gè)關(guān)鍵問題始終未解：來自外周損傷的信息，究竟是如何被整合并傳遞至這些調(diào)控慢性疼痛的神經(jīng)元，從而驅(qū)動(dòng)持久疼痛的？

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)圍繞一類位于RVM、投射至脊髓的特定神經(jīng)元展開探索。這類神經(jīng)元表達(dá)μ-阿片受體OPRM1，其在痛覺刺激時(shí)被激活，而在阿片類止痛藥作用下被抑制。此前的理論猜測(cè)，這些神經(jīng)元可能促進(jìn)疼痛與慢性疼痛的形成，但這一假說尚未得到驗(yàn)證。

▲小鼠的腦部橫截面，黃色與紅色分別為參與慢性疼痛與急性疼痛的神經(jīng)元（圖片來源：參考資料[2]；Xiaoke Chen/Stanford University）

利用遺傳學(xué)與病毒工具，研究團(tuán)隊(duì)在活體動(dòng)物中精確操控這類OPRM1+神經(jīng)元。結(jié)果顯示，這些神經(jīng)元在急性痛覺中作用有限，但在損傷或炎癥后的疼痛敏化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步系統(tǒng)繪制出一條此前未知的神經(jīng)環(huán)路。

這一環(huán)路起始于脊髓，通過脊髓丘腦束將信號(hào)傳遞至丘腦的腹后外側(cè)核和后丘腦，隨后投射至初級(jí)軀體感覺皮層，再經(jīng)由外側(cè)上丘返回腦干，最終連接回表達(dá)OPRM1的RVM神經(jīng)元，并再次作用于脊髓。這條“脊髓-腦-脊髓”環(huán)路將不同方向的通路整合在一起，構(gòu)成完整的信息回路。

▲感知慢性疼痛的神經(jīng)環(huán)路示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

功能實(shí)驗(yàn)顯示，這一環(huán)路具有高度特異性。研究人員在炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抑制該環(huán)路任意一個(gè)節(jié)點(diǎn)，對(duì)健康小鼠的正常痛覺幾乎沒有影響，但可以顯著消除機(jī)械性痛覺過敏，使動(dòng)物恢復(fù)正常的痛覺反應(yīng)閾值。這表明，該環(huán)路對(duì)于慢性疼痛中的“過度敏感”至關(guān)重要，卻并不參與基礎(chǔ)的急性痛覺傳導(dǎo)。

這些結(jié)果指向一個(gè)重要結(jié)論：慢性疼痛并非單純是急性疼痛的延續(xù)或增強(qiáng)，而是由一條相對(duì)獨(dú)立的神經(jīng)環(huán)路驅(qū)動(dòng)。這條環(huán)路在正常情況下并不活躍，但在損傷或炎癥后被逐步激活，并維持疼痛敏化狀態(tài)。

這一發(fā)現(xiàn)也為理解PAG-RVM系統(tǒng)的作用提供了新的視角。以往的研究表明，激活PAG-RVM通路可以抑制疼痛，而本研究識(shí)別的新環(huán)路則在功能上相反，促進(jìn)疼痛敏化。這提示，大腦中可能同時(shí)存在促進(jìn)疼痛與抑制疼痛這兩套相對(duì)獨(dú)立的神經(jīng)系統(tǒng)，它們之間的平衡決定了個(gè)體的痛覺體驗(yàn)。

從醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化角度來看，這項(xiàng)研究的重要意義在于提出了新的干預(yù)靶點(diǎn)。由于該環(huán)路主要參與慢性疼痛，而對(duì)急性痛覺影響有限，理論上可以通過靶向這一特定回路，實(shí)現(xiàn)“只消除慢性疼痛、保留保護(hù)性痛覺”的治療效果。研究還指出，未來可以進(jìn)一步探索RVM神經(jīng)元在慢性疼痛狀態(tài)下發(fā)生的分子變化，從而開發(fā)阻斷相關(guān)信號(hào)傳遞的藥物。

總體而言，這項(xiàng)研究在系統(tǒng)層面揭示了一條連接外周損傷與中樞調(diào)控的閉環(huán)神經(jīng)通路，為理解慢性疼痛的發(fā)生機(jī)制提供了新的框架。通過區(qū)分慢性疼痛與急性疼痛的神經(jīng)基礎(chǔ)，也為未來開發(fā)更加精準(zhǔn)、安全的鎮(zhèn)痛策略開辟了新的方向。

參考資料：

[1]Wang, Q., Lee, J.H., Nachtrab, G. et al. Deconstruction of a spino-brain–spinal cord circuit that drives chronic pain. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10296-y

[2] Newly identified chronic pain circuit offers pathways to new treatments. Retrieved on Apr. 2nd, 2026 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1122503

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