近日，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院/福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Copper Depletion Nanoparticles Potentiate Cancer Immunotherapy by Avoiding Innate and Adaptive Immune Resistance”，本研究中，研究人員開發(fā)了一種靶向線粒體的銅離子清除納米顆粒 CYN-CDA@Alb，其能更有效地抑制 CD47 和 PD-L1 的表達，這是由于其抑制了線粒體/腺苷 5’-單磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）/c-MYC 信號通路。通過這種方式，CYN-CDA@Alb 通過增強 T 細胞對腫瘤細胞的殺傷能力和巨噬細胞的吞噬能力來逆轉(zhuǎn)免疫抵抗，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移并減緩腫瘤生長。此外，CYN-CDA@Alb 還能避免放療后通常會增加的先天性和適應(yīng)性免疫抵抗，因為它抑制了 CD47 和 PD-L1。本研究結(jié)果表明，銅離子清除納米顆粒有可能替代 CD47/PD-L1 雙特異性抗體，同時克服先天性和適應(yīng)性免疫耐受。

CD47/PD-L1雙靶點：協(xié)同抗癌潛力與臨床應(yīng)用難題

01

在過去的幾年中，已經(jīng)證明單獨阻斷 PD-L1 以增強 T 細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫治療不足以對抗腫瘤微環(huán)境中的多種免疫逃逸機制。有必要與其他免疫檢查點拮抗分子聯(lián)合使用，以增強患者獲益，尤其是靶向先天免疫細胞的免疫檢查點拮抗分子。眾多研究人員認為，PD-L1 和 CD47 的協(xié)同調(diào)節(jié)在同時避免腫瘤先天性和適應(yīng)性免疫逃逸方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。目前，CD47/PD-L1 靶向雙特異性抗體如 PF07257876、IBI-322 和 6MW3211 在臨床試驗中得到了廣泛研究，以同時克服先天性和適應(yīng)性免疫耐受。然而，CD47/PD-L1 靶向雙特異性抗體的在靶外腫瘤免疫毒性所導(dǎo)致的過度免疫相關(guān)不良事件，尤其是紅細胞凝集和溶解，使得殘酷的現(xiàn)實是，目前還沒有 CD47/PD-L1 共調(diào)節(jié)策略在臨床中得到證實。因此，在臨床上如何安全有效地同時抑制 CD47 和 PD-L1 仍是一個難題。

CYN-CDA@Alb 促進體內(nèi)抗腫瘤免疫并延長小鼠生存期

02

腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是當(dāng)前臨床腫瘤學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)。為了探究 CYN-CDA@Alb 在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和抑制遠處轉(zhuǎn)移方面的潛力，研究人員利用 4T1 小鼠乳腺癌細胞建立了原發(fā)性和復(fù)發(fā)性腫瘤模型，以及 4T1 肺轉(zhuǎn)移模型。在原發(fā)性腫瘤模型中，CYN-CDA@Alb 治療顯著抑制了腫瘤生長。對腫瘤組織進行的蛋白質(zhì)印跡分析進一步表明，CYN-CDA@Alb 降低了免疫抑制分子 PD-L1 和 CD47 的表達，同時上調(diào)了裂解型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 并下調(diào)了 Bcl-2，這表明先天性和適應(yīng)性免疫均得到了增強，且有效誘導(dǎo)了腫瘤細胞凋亡。免疫組化染色分析顯示，治療后腫瘤內(nèi) CD3+、CD4+ 和 CD8+ T 細胞的浸潤顯著增加，表明免疫激活強烈。在復(fù)發(fā)模型中，CYN-CDA@Alb 也顯著抑制了術(shù)后腫瘤的再生長，表明其有可能通過誘導(dǎo)免疫記憶來降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，基于之前體外實驗發(fā)現(xiàn) CYN-CDA@Alb 可能會抑制腫瘤細胞遷移，研究人員進行了遷移侵襲實驗。結(jié)果證實 CYN-CDA@Alb 顯著削弱了腫瘤細胞的侵襲能力。為了進一步驗證其體內(nèi)抗轉(zhuǎn)移潛力，研究人員采用了 4T1 肺轉(zhuǎn)移模型。對轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的定量分析以及肺組織的 H&E 染色表明，CYN-CDA@Alb 能夠有效減少肺轉(zhuǎn)移，進一步證明了其抗轉(zhuǎn)移功效。綜上所述，CYN-CDA@Alb 可通過抑制 PD-L1 和 CD47 來逆轉(zhuǎn)免疫抵抗，從而抑制局部腫瘤生長、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

銅螯合納米顆粒 CYN-CDA@Alb 在體內(nèi)增強了抗腫瘤免疫和長期免疫記憶

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202524150

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