細(xì)胞命運(yùn)決定是 細(xì)胞生物學(xué)與 胚胎發(fā)育研究領(lǐng)域的核心科學(xué)問題之一。近年來，越來越多的研究表明，多能干細(xì)胞在分化過程中不僅伴隨基因表達(dá)程序的系統(tǒng)性重塑，還發(fā)生顯著的代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)變。然而，代謝重編程如何在分子層面參與細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控，以及其與經(jīng)典信號(hào)通路和表觀遺傳機(jī)制之間的耦聯(lián)關(guān)系，仍有待深入闡明。特別是在內(nèi)胚層分化過程中，盡管已有證據(jù)提示 存在 細(xì)胞代謝由糖酵解向線粒體氧化 磷酸化 代謝轉(zhuǎn)變，但其上游調(diào)控機(jī)制及下游功能效應(yīng)仍不明確。

針對(duì)上述問題， 武漢大學(xué) 中南醫(yī)院 醫(yī)學(xué)研究院、免疫與代謝前沿科學(xué)中心蔣衛(wèi)教授團(tuán)隊(duì) 近期 在 Nature Communications 發(fā)表題為 TGFβ-activated PDHB promotes mitochondrial pyruvate metabolism and contributes to human endoderm differentiation via ATP-dependent BRG1 的研究論文。該研究以人多能干細(xì)胞分化體系為模型，解析了葡萄糖代謝重編程在內(nèi)胚層分化過程中的調(diào)控機(jī)制，揭示了TGFβ信號(hào)通過調(diào)控丙酮酸線粒體代謝，進(jìn)而影響ATP生成與染色質(zhì)重塑，從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖代謝在內(nèi)胚層分化過程中具有關(guān)鍵作用。提高葡萄糖濃度可顯著促進(jìn)內(nèi)胚層標(biāo)志物表達(dá)，而抑制 葡萄糖代謝 則明顯阻礙分化進(jìn)程。進(jìn)一步分析表明，丙酮酸作為糖代謝的重要中間產(chǎn)物，其進(jìn)入線粒體并參與三羧酸循環(huán)是促進(jìn)分化的關(guān)鍵步驟。促進(jìn)丙酮酸氧化代謝可增強(qiáng)分化效率，而阻斷其線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)則導(dǎo)致細(xì)胞維持在以乳酸生成為特征的糖酵解狀態(tài)，從而抑制分化。轉(zhuǎn)錄組結(jié)果顯示，在分化過程中 乳酸生成 相關(guān)基因整體下調(diào)，而 三羧酸循環(huán) 及氧化磷酸化相關(guān)基因顯著上調(diào)，表明細(xì)胞代謝模式 轉(zhuǎn) 向線粒體氧化代謝。

在機(jī)制層面，研究進(jìn)一步揭示 TGFβ 信號(hào)在該代謝重編程中的關(guān)鍵作用。結(jié)果顯示， TGFβ 下游轉(zhuǎn)錄因子 SMAD2/3 可直接結(jié)合 PDHB 基因啟動(dòng)子區(qū)域并促進(jìn)其表達(dá)。 PDHB 作為丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的重要組成部分，是連接糖酵解 （乳酸生成） 與 TCA 循環(huán)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。功能研究表明， PDHB 表達(dá)上調(diào)可增強(qiáng)線粒體代謝活性并促進(jìn)內(nèi)胚層分化，而其缺失則導(dǎo)致丙酮酸無法有效進(jìn)入線粒體，從而抑制分化進(jìn)程，提示 TGFβ - PDHB 軸在代謝調(diào)控 和細(xì)胞分化 中的核心作用。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 該 代謝變化 可以 通過 ATP 水平影響染色質(zhì)狀態(tài)從而調(diào)控基因表達(dá)。多種代謝中間產(chǎn)物中，僅 ATP 能夠有效挽救 PDHB 缺失 以及抑制葡萄糖代謝 所導(dǎo)致的分化缺陷。機(jī)制分析表明， ATP 通過調(diào)控 ATP 依賴的染色質(zhì)重塑復(fù)合體發(fā)揮作用，其中 BRG1 作為 BAF 復(fù)合體的核心 ATP 酶，其活性對(duì)于維持染色質(zhì)開放狀態(tài)至關(guān)重要。抑制 BRG1 功能或其 ATP 酶活性均顯著阻斷分化過程。染色質(zhì)可及性分析顯示，在 ATP 水平下降或 PDHB 缺失條件下，內(nèi)胚層關(guān)鍵基因調(diào)控區(qū)域的染色質(zhì)開放程度明顯降低，導(dǎo)致相關(guān)基因表達(dá)程序受阻。

此外，結(jié)合人類早期胚胎單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，從內(nèi)細(xì)胞團(tuán)到上胚層再到原始條紋階段，糖酵解相關(guān)基因逐步下調(diào)，而 TCA 循環(huán)及氧化磷酸化相關(guān)基因持續(xù)上調(diào)，同時(shí) BAF 復(fù)合體相關(guān)因子的表達(dá)同步增強(qiáng)，提示該研究所揭示的代謝 - 染色質(zhì)調(diào)控機(jī)制在體內(nèi)胚胎發(fā)育過程中同樣具有重要意義。

綜上所述，該研究揭示了 TGFβ 通過轉(zhuǎn)錄激活 PDHB ，促進(jìn)丙酮酸進(jìn)入線粒體并增強(qiáng) TCA 循環(huán)及 ATP 生成，進(jìn)而通過 ATP 依賴的染色質(zhì)重塑因子 BRG1 調(diào)控染色質(zhì)可及性，最終驅(qū)動(dòng)人多能干細(xì)胞向內(nèi)胚層分化的分子機(jī)制。該工作在代謝調(diào)控與表觀遺傳調(diào)控之間建立了聯(lián)系，為理解人類早期發(fā)育過程中細(xì)胞命運(yùn)決定 機(jī)制、同時(shí)也 為干細(xì)胞分化調(diào)控及再生醫(yī)學(xué)研究提供了 新的視角 。

蔣衛(wèi)教授 和湖北大學(xué) 楊介 博士 為本研究的通訊作者 ，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院博士生孟李鳴、滄州師范學(xué)院呂靜博士、已畢業(yè)博士生弋穎為本文的共同第一作者 。 已畢業(yè)博士蘭賢春、博士生朱利航以及南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院閆晨超博士也為本文做出了重要貢獻(xiàn)。該研究工作得到了武漢大學(xué)卿國良教授、湖北大學(xué)張冬卉教授的大力 支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69510-0

蔣衛(wèi)課題組長(zhǎng)期致力于干細(xì)胞命運(yùn)決定的分子調(diào)控機(jī)制及其轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究 ， 近年來取得 的 系列 研究 進(jìn)展 包括： 闡明表觀 遺傳 及 RNA 調(diào)控在人多能性調(diào)控以及胚層分化中的作用及機(jī)制（ Cell Rep 2025 ； Nat Commun 2022 ； Nucleic Acids Res 202 5/2022 ； Genome Biol 2023 ； Nat Chem Biol 2025 ； Stem Cell Rep 2025/ 2020 ； D evelopment 2023 ； Cell Regen 202 5 ），解析細(xì)胞內(nèi)糖脂代謝以及細(xì)胞外生物力學(xué)調(diào)控細(xì)胞分化的機(jī)制（ D ev Cell 2023 ； Nat Commun 202 6 ； Redox Biol 2022 ； Stem Cell Rep 2024/ 2021 ），探討胰島分化調(diào)控以及遺傳變異對(duì)于糖尿病易感性的作用機(jī)制（ Nat Commun 202 4 ； Theranostics 2022 ； Genes Dis 202 6 ） ；獲批 8 項(xiàng)國家發(fā)明專利；參與撰寫中文教材 / 專著 3 部，英文專著 1 部。 課題組近期招聘博士后， 歡迎感興趣的同學(xué) 加入課題組 或報(bào)考研究生 。

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