CD8? T 細(xì)胞在抗病毒感染和抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用。在慢性抗原刺激條件下，這些細(xì)胞逐漸進(jìn)入耗竭狀態(tài)（ T cell exhaustion ），表現(xiàn)為效應(yīng)功能下降并限制免疫治療效果。在這一高度異質(zhì)性的細(xì)胞群體中，存在一小群具有自我更新能力的前體 CD8? T 細(xì)胞（ T PRO 細(xì)胞），其特征為高表達(dá)干性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 TCF1 。這類(lèi)細(xì)胞通過(guò)持續(xù)產(chǎn)生更為分化的后代細(xì)胞（包括終末耗竭 T 細(xì)胞， T EX 細(xì)胞），維持抗原驅(qū)動(dòng)的免疫應(yīng)答。值得注意的是， T PRO 細(xì)胞還能夠分化為細(xì)胞毒性效應(yīng) T 細(xì)胞，這類(lèi)細(xì)胞高表達(dá)效應(yīng)標(biāo)志物 CX3CR1 和細(xì)胞毒分子顆粒酶 B （ GZMB ）（ T EFF 細(xì)胞），在病毒清除、腫瘤控制以及對(duì)程序性死亡受體 1 （ PD-1 ）阻斷治療的應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，解析調(diào)控 CD8? T 細(xì)胞在效應(yīng)分化與耗竭之間命運(yùn)決策的分子機(jī)制，對(duì)于優(yōu)化免疫治療策略具有重要意義。

2026 年3月27日，俄亥俄州立大學(xué)李子海教授團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology發(fā)表研究論文ZFP148 is a transcriptional repressor of cytolytic effector CD8? T cell differentiation。 該研究鑒定了轉(zhuǎn)錄因子ZFP148在CD8? T細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中的關(guān)鍵作用，并系統(tǒng)闡明其分子機(jī)制及潛在治療意義。

在慢性 LCMV 感染模型及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中， ZFP148 在前體樣 CD8? T PRO 細(xì)胞（ CX3CR1 - Ly108? ）中高表達(dá)，并在向效應(yīng)或耗竭分化過(guò)程中逐漸降低 。進(jìn)一步研究表明，（ 1 ） CD8? T 細(xì)胞特異性敲除 ZFP148 顯著增加 CX3CR1? 細(xì)胞毒效應(yīng) T EFF 細(xì)胞比例，同時(shí)降低前體細(xì)胞比例，使整體分化軌跡由耗竭方向向效應(yīng)方向偏移；（ 2 ）單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與染色質(zhì)可及性分析顯示，效應(yīng)相關(guān)基因（如 Cx3cr1 、 Gzmb 、 Klf2 ）表達(dá)上調(diào)，而干性相關(guān)基因（如 Tcf7 、 Il7r ）表達(dá)下調(diào)，并伴隨效應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子（ KLF2 、 T-bet 等）結(jié)合位點(diǎn)（ motif ）可及性增強(qiáng)及耗竭相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（ NFAT 、 NR4A 等） motif 可及性降低；（ 3 ）譜系分析進(jìn)一步表明， ZFP148 缺失在整體轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)層面重塑 CD8? T 細(xì)胞分化路徑 。

機(jī)制研究表明， ZFP148 通過(guò)調(diào)控關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 KLF2 限制效應(yīng)分化。（ 1 ） ZFP148 可直接結(jié)合于 Klf2 基因下游約 +10.9 kb 的調(diào)控元件，從而抑制其轉(zhuǎn)錄活性；（ 2 ） ZFP148 缺失導(dǎo)致 Klf2 表達(dá)上調(diào)，并增強(qiáng)其下游效應(yīng)相關(guān)轉(zhuǎn)錄程序；（ 3 ）功能性實(shí)驗(yàn)顯示，敲除 Klf2 可顯著削弱 ZFP148 缺失所引起的效應(yīng)分化增強(qiáng)；（ 4 ）進(jìn)一步對(duì) Klf2 下游 +10.9 kb 調(diào)控元件的直接刪除可重現(xiàn) ZFP148 缺失所誘導(dǎo)的效應(yīng)分化表型。上述結(jié)果表明， KLF2 是該調(diào)控軸中的關(guān)鍵介導(dǎo)因子，而 Klf2 下游 +10.9 kb 區(qū)域?yàn)槠渲匾δ苄哉{(diào)控元件。這些發(fā)現(xiàn)共同支持 ZFP148–KLF2 軸在 CD8? T 細(xì)胞命運(yùn)決策中的核心作用 。

在功能層面， ZFP148 缺失顯著增強(qiáng) CD8? T 細(xì)胞的細(xì)胞毒活性并改善抗腫瘤免疫反應(yīng) 。（ 1 ） ZFP148 缺失的 CD8? T 細(xì)胞表現(xiàn)出更高水平的 Granzyme B 和 Perforin 表達(dá)，并伴隨增強(qiáng)的靶細(xì)胞殺傷能力；（ 2 ）在 MC38 腫瘤模型中， ZFP148 缺失可增強(qiáng)抗 PD-1 免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的療效，進(jìn)一步提高腫瘤控制并延長(zhǎng)生存；（ 3 ）在人類(lèi)腫瘤數(shù)據(jù)中， ZNF148 （編碼人源 ZFP148 蛋白）低表達(dá)與更強(qiáng)的效應(yīng) T 細(xì)胞特征及更優(yōu)的免疫治療響應(yīng)呈正相關(guān)。上述結(jié)果提示，靶向 ZFP148 具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值 。

該研究表明， ZFP148 作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，通過(guò)調(diào)控 KLF2 及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)限制 CD8 ? T 細(xì)胞效應(yīng)分化，并在抗病毒及抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。靶向 ZFP148 可能為提升免疫治療療效提供新的策略。

本研究的通訊作者為 美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)Pelotonia Institute for Immuno-Oncology創(chuàng)始主任李子海教授，博士生肖童為第一作者 。

原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41590-026-02461-2

制版人： 十一

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