OX40 是效應 T 細胞的關鍵共刺激受體，同時在腫瘤微環(huán)境中的調節(jié)性 T 細胞上呈高水平表達。 在動物模型中， OX40 激動劑抗體可高效激活效應 T 細胞，并通過 抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ ADCC ） 清除瘤內調節(jié)性 T 細胞 （ Treg ） 。 因此 ， OX40 是極具臨床潛力的腫瘤免疫治療靶點。全球多款 OX40 激動劑抗體相繼進入臨床試驗階段，但始終面臨單藥臨床應答率低、療效不及預期的難題，成為制約該靶點臨床落地的瓶頸，也讓 OX40 靶點研發(fā)賽道一度陷入停滯。

近期，南開大學 張宏愷 團隊兩項研究成果從“抗體研發(fā)設計”和“微環(huán)境對藥物的調控機制”兩個維度，提出“低親和力抗體設計+腫瘤相關巨噬細胞（TAM）重編程”策略，為該靶點的藥物研發(fā)和臨床應用提供了科學依據(jù)。

長期以來， “ 親和力越高，療效越強 ” 是抗體藥物研發(fā)領域的經(jīng)典設計原則，這一認知也一直主導著 OX40 激動劑抗體的研發(fā)方向。

近日，聯(lián)合研究團隊在期刊The Journal forImmunoTherapyof Cancer發(fā)表 題為HFB301001, an OX40-based immunotherapy, drives Treg clearance and CTL activation through optimized OX40 receptor clustering的研究中，提出降低 OX40 激動劑抗體親和力，反而有助于推動其臨床轉化的全新藥物研發(fā)策略。

研究團隊通過噬菌體展示技術 結合 AI 抗體設計 獲得不同親和力的 OX40 激動劑抗體，在多種免疫完整小鼠腫瘤模型中，低親和力候選分子 HFB301001 抗體展現(xiàn)出顯著優(yōu)于高親和力突變體的療效。無論在細胞模型還是小鼠模型中，該低親和力抗體相比高親和力抗體能更高效地促進 OX40 受體聚集，更強力激活 T 細胞功能，同時依托 ADCC 效應實現(xiàn)更顯著的腫瘤內 Treg 細胞清除。 HFB301001 在食蟹猴體內展現(xiàn)出良好的安全性且能有效激活臨床來源腫瘤樣本中的 T 細胞。 HFB301001 已開展 I 期臨床試驗（ NCT05229601 ）， 并 在部分患者中顯示出腫瘤緩解療效，成為全球首個進入臨床階段的低親和力 OX40 激動劑抗體，證明了低親和力激動劑抗體臨床轉化的可行性。

該研究由南開大學與深圳大學聯(lián)培博士后趙記亮，南開大學碩士研究生張東平，高誠生物陸筠月博士，長治市人民醫(yī)院晉瑞娜博士和南開大學博士生李凡為第一作者；南開大學張宏愷 教授 ，高誠生物 Liang Schweizer 博士，上?？萍即髮W王瑋博士，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院徐嵩博士，南開大學鄭偉 教授 為通訊作者。

近日，張宏愷教授團隊在該期刊發(fā)表 題為Immunogenic Tumor Cell Death and T Cell-DerivedIFNγElicit Tumoricidal Macrophages to Potentiate OX40 Immunotherapy的研究中，以 OX40 激動抗體治療存在療效異質性的小鼠腫瘤免疫微環(huán)境為切入點，結合多組學分析手段，發(fā)現(xiàn) OX40 激動劑抗體的治療響應性，與腫瘤內高表達 NOS2 的促炎型腫瘤相關巨噬細胞（ TAM ）密切相關，臨床樣本中也發(fā)現(xiàn)獲益患者中高表達 NOS2 。團隊進而研究該群細胞是如何在有效組的腫瘤中產(chǎn)生的？機制研究發(fā)現(xiàn) OX40 激動劑抗體治療有效組中腫瘤浸潤 T 細胞分泌的 IFN-γ 與免疫原性腫瘤細胞死亡（ ICD ）釋放的 損傷相關分子模式 ( DAMPs ) 激活 TLR4 等模式識別受體發(fā)揮協(xié)同作用，將 TAM 重編程為 NOS2 + 腫瘤殺傷表型。實現(xiàn) OX40 免疫治療增效的關 鍵是對 TAM 進行功能性重編程而非簡單清除， 這一發(fā)現(xiàn)為腫瘤微環(huán)境調控提供了全新的思路，避免了巨噬細胞清除帶來的免疫微環(huán)境失衡問題。

基于這一發(fā)現(xiàn)，團隊設計了 MPLA （ TLR4 激動劑） +IFN-γ+OX40 激動劑抗體的三聯(lián)聯(lián)合治療方案。該方案在結腸癌、黑色素瘤、胰腺癌等多種小鼠腫瘤模型中，顯著提升了治療治愈率，還能有效誘導腫瘤特異性免疫記憶，且未表現(xiàn)出明顯的組織毒性。值得注意的是， 該聯(lián)合用藥的藥效高度依賴巨噬細胞，誘導產(chǎn)生 NOS2? TAM 模擬了有效組中 TAM 表型。 值得注意的是，該聯(lián)合方案的抗腫瘤效應高度依賴巨噬細胞，可誘導產(chǎn)生 NOS2 ? TAM ，其表型與有效治療組中的 TAM 高度相似。該細胞亞群的基因表達譜與前人報道的、與 PD-L1 抗體療效密切相關的 CXCL9 + TAM 高度一致（ Qu Y et al., Cell Reports, 2020 ） ， 揭示 其除招募 T 細胞外還可通過 NOS2 依賴性途徑直接殺傷腫瘤細胞。與此同時， OX40 激動性抗體可介導瘤內 Treg 清除，解除 Treg 對 NOS2 + TAM 極化的抑制作用，進而形成同時靶向 Treg 與 TAM 的協(xié)同抗腫瘤效應。團隊進一步提出了通過聯(lián)用特定化療藥物、放療或溶瘤病毒以誘導 NOS2 + 腫瘤殺傷型巨噬細胞表型的藥物增敏策略。例如，化療藥物環(huán)磷酰胺（而非 5- 氟尿嘧啶）與 OX40 激動劑抗體聯(lián)合使用，可有效誘導 NOS2 + 抗腫瘤表型，并展現(xiàn)出顯著的腫瘤治療獲益 。

該研究明確了 NOS2 + TAM 通過 NOS2 介導的直接腫瘤殺傷作用影響 OX40 免疫治療療效 ； 完善了 ICD 對微環(huán)境的重塑模型： ICD 過程中釋放的信號分子與 IFN-γ 協(xié)同促進樹突狀細胞成熟的同時，還促進具有直接腫瘤殺傷作用的 NOS2 + TAM 的重編程；修正了 “ 重編程巨噬細胞而非清除巨噬細胞 ” 的腫瘤免疫增效策略，為 OX40 免疫治療聯(lián)合用藥提供了理論指導，也對其他免疫檢查點抑制劑的增效策略提供了重要參考。

該研究由南開大學 博士畢業(yè)生、 河南省人民醫(yī)院劉燕琴和南開大學與深圳大學聯(lián)培博士后趙記亮為文章第一作者，張宏愷教授為通訊作者。研究得到國家自然科學基金、天津市重大科技項目資助，同時獲得上海科技大學生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)平臺、南開大學生命科學學院流式細胞術平臺及 NovelBio 公司的技術與分析支持。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102699

https://doi.org/10.1136/jitc-2025-014185

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。