在真核生物體內(nèi)，除線性染色體外，還存在一類特殊的環(huán)狀DNA分子，即染色體外環(huán)狀DNA（eccDNA）。研究表明，eccDNA的形成與DNA損傷修復(fù)過程密切相關(guān)。依據(jù)片段長度的差異，數(shù)百kb至數(shù)Mb的長片段環(huán)狀DNA被定義為ecDNA，而數(shù)十至數(shù)kb的短片段則統(tǒng)稱為eccDNA或microDNA。近年來，ecDNA因其在驅(qū)動腫瘤異質(zhì)性及耐藥性中扮演的關(guān)鍵角色而成為研究熱點(diǎn)；與此同時，短片段eccDNA亦在正常生理及病理狀態(tài)下被廣泛檢出，并具備調(diào)控基因表達(dá)、參與DNA損傷修復(fù)等多種生物學(xué)功能。然而，在生命起始的早期胚胎發(fā)育階段，eccDNA是否存在、如何產(chǎn)生、發(fā)揮何種作用，目前認(rèn)知仍十分有限。

近日，北醫(yī)三院毛鳳彪團(tuán)隊(duì)與喬杰院士、趙曉璐及劉強(qiáng)副研究員，于Nature Communications發(fā)表論文：The landscape and regulatory potential of eccDNAs in mammalian preimplantation embryos，揭示了哺乳動物植入前胚胎中eccDNAs的生成機(jī)制及潛在調(diào)控功能。該研究系統(tǒng)揭示了哺乳動物早期胚胎中eccDNA的動態(tài)圖譜及其潛在的調(diào)控機(jī)制，為探究eccDNA在發(fā)育異常及相關(guān)疾病中的可能功能開辟了新視角。

針對小鼠早期胚胎，本研究對其自合子至囊胚的各個發(fā)育時期進(jìn)行了全基因組測序，首次系統(tǒng)描繪了eccDNA在該過程中的動態(tài)圖譜。分析表明，eccDNA主要富集于轉(zhuǎn)錄活性較高的基因組區(qū)域，且其斷點(diǎn)兩側(cè)富集同源序列，提示微同源介導(dǎo)的末端連接修復(fù)機(jī)制在eccDNA形成中的潛在作用。進(jìn)一步的干預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抑制轉(zhuǎn)錄活性可顯著降低eccDNA的水平；相反，當(dāng)干擾轉(zhuǎn)錄-復(fù)制沖突修復(fù)通路時，eccDNA含量呈上升趨勢。這些結(jié)果提示，轉(zhuǎn)錄-復(fù)制沖突引發(fā)的DNA損傷及后續(xù)的修復(fù)機(jī)制在eccDNA的產(chǎn)生過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。本研究聚焦于合子基因組激活（zygotic genome activation,ZGA）這一早期胚胎發(fā)育的關(guān)鍵事件。功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過體外合成攜帶ZGA相關(guān)基因Mycn與Egfl7調(diào)控序列的eccDNA，并將其顯微注射到合子中后，合成eccDNA能夠顯著上調(diào)相應(yīng)靶基因的表達(dá)水平，展現(xiàn)出類似于增強(qiáng)子的調(diào)控潛能。

圖1. 早期胚胎發(fā)育過程中eccDNA的形成及作用機(jī)制

總體來看，本研究將eccDNA的研究重心從其在腫瘤中的促癌功能，轉(zhuǎn)移至系統(tǒng)解析其在生理?xiàng)l件下的動態(tài)圖譜與調(diào)控機(jī)制。本工作首次揭示了哺乳動物早期胚胎發(fā)育過程中eccDNA的動態(tài)變化規(guī)律，闡明了轉(zhuǎn)錄-復(fù)制沖突對其形成的關(guān)鍵作用，并證實(shí)eccDNA具備作為可移動調(diào)控元件參與調(diào)控早期胚胎發(fā)育相關(guān)基因表達(dá)的能力（圖1）。該成果為探索eccDNA在生命起始階段的生物學(xué)功能提供了新穎的研究視角，不僅推動了早期胚胎基因組動態(tài)調(diào)控機(jī)制的理論發(fā)展，也為理解早期胚胎發(fā)育障礙的發(fā)生機(jī)制及優(yōu)化輔助生殖臨床策略提供了重要的理論基石與實(shí)踐指導(dǎo)意義。

北京大學(xué)第三醫(yī)院毛鳳彪研究員、趙曉璐副研究員、劉強(qiáng)副研究員和喬杰院士為共同通訊作者；博士生魏玲、吳寧、博士后陳露為共同第一作者。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41917015/

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！