蛋白激酶（protein kinases,PKs）作為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)，在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的發(fā)生發(fā)展及免疫逃逸過程中發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用【1】。近年來，多種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases,RTKs），如FGFR4、MET和PTK7，被證實(shí)不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，還可通過調(diào)控PD-L1穩(wěn)定性或激活TGF-β信號(hào)通路，塑造免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境。此外，靶向AURKA、PKCα及PIM2等絲氨酸/蘇氨酸激酶，也被發(fā)現(xiàn)能夠顯著增強(qiáng)抗PD-(L)1治療在HCC中的療效，提示激酶網(wǎng)絡(luò)可能是連接腫瘤內(nèi)在信號(hào)與抗腫瘤免疫反應(yīng)的重要橋梁。

從免疫生態(tài)的角度來看，HCC具有顯著的異質(zhì)性?；?strong>腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment,TIME）的特征，既往研究通常將HCC劃分為炎癥型與非炎癥型兩大類【2】。炎癥型HCC 可以進(jìn)一步分為中間亞型和免疫排斥亞型，非炎癥型HCC可以進(jìn)一步細(xì)分為免疫活化型、免疫耗竭型和免疫樣亞型。值得注意的是，免疫耗竭亞型以T細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞毒性受損及不良預(yù)后為特征，提示亟需深入解析其分子機(jī)制并開發(fā)有效干預(yù)靶點(diǎn)。

近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院陳孝平院士團(tuán)隊(duì) (丁則陽、張必翔、張萬廣、陳孝平為本文通訊作者，潘永龍，曾成龍，賀奕，常睿智，吳晶晶為本文的第一作者) 在Nature Communications上發(fā)表了文章Targeting SPAK suppresses progression and averts an immune exhaustive microenvironment in hepatocellular carcinoma，從蛋白激酶在免疫分型HCC中的表達(dá)出發(fā)，揭示了絲蘇氨酸激酶SPAK（又名STK39）作為一種免疫耗竭相關(guān)蛋白激酶，促進(jìn)HCC的發(fā)生，干性，以及免疫耗竭。

該研究從全局視角出發(fā)，系統(tǒng)分析了人類已知的514個(gè)蛋白激酶在HCC中的表達(dá)特征【3】。通過整合TCGA和ICGC多隊(duì)列數(shù)據(jù)，研究者篩選出一組在肝癌中異常上調(diào)的候選激酶，并結(jié)合免疫分型和T細(xì)胞耗竭評(píng)分進(jìn)行綜合評(píng)估。結(jié)果顯示，SPAK在多個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中均與免疫耗竭呈現(xiàn)最顯著的正相關(guān)性。進(jìn)一步的多隊(duì)列分析表明，SPAK在HCC中呈現(xiàn)廣泛且穩(wěn)定的高表達(dá)特征，其表達(dá)水平不僅隨著肝病進(jìn)展逐步升高（從肝硬化到早期HCC到晚期HCC），還與低分化程度、高侵襲性分子亞型（如Hoshida S2和TCGA iCluster1）以及不良臨床預(yù)后顯著相關(guān)。

在功能層面，研究顯示SPAK具有顯著的促腫瘤作用。在多種小鼠模型中，包括DEN/CCl4誘導(dǎo)模型及水動(dòng)力模型，肝細(xì)胞特異性敲除SPAK均顯著抑制腫瘤發(fā)生和生長；而在體外及異種移植模型中，SPAK過表達(dá)則促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與克隆形成。與此同時(shí)，SPAK還顯著增強(qiáng)肝癌干細(xì)胞相關(guān)特性，包括上調(diào)EpCAM、CD133和SOX9等干性標(biāo)志物，提高成球能力及腫瘤起始潛能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SPAK還可賦予腫瘤細(xì)胞對(duì)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（如sorafenib、lenvatinib和donafenib）的耐藥性，提示其在治療抵抗中的重要作用。在免疫調(diào)控方面，該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SPAK是連接腫瘤內(nèi)在信號(hào)與免疫耗竭的重要橋梁。單細(xì)胞分析及動(dòng)物模型結(jié)果一致表明，SPAK高表達(dá)顯著減少效應(yīng)型CD8? T細(xì)胞比例，同時(shí)增加耗竭型CD8? T細(xì)胞比例，并伴隨PD-1和TIM-3等耗竭標(biāo)志物上調(diào)以及GZMB和IFN-γ等細(xì)胞毒性分子下降。

機(jī)制研究進(jìn)一步揭示，SPAK作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶能夠直接結(jié)合GSK3β并促進(jìn)其Ser9位點(diǎn)磷酸化，從而抑制其激酶活性。SPAK介導(dǎo)的GSK3β失活最終導(dǎo)致c-Jun/PD-L1穩(wěn)定性增強(qiáng)。作為AP-1轉(zhuǎn)錄因子的關(guān)鍵組成部分，c-Jun在肝癌發(fā)生、干性維持及靶向治療耐藥中具有重要作用。而PD-L1蛋白在腫瘤細(xì)胞對(duì)CD8? T細(xì)胞的免疫抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

在SPAK為何在HCC中高表達(dá)的上游調(diào)控方面，研究還發(fā)現(xiàn)其異常激活并非主要由基因突變或擴(kuò)增驅(qū)動(dòng)，而是與表觀遺傳調(diào)控密切相關(guān)。具體而言，SPAK基因體高甲基化（gene body methylation）與其表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)，這一過程依賴于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3B。不同于經(jīng)典的啟動(dòng)子甲基化抑制轉(zhuǎn)錄，基因體甲基化促進(jìn)SPAK表達(dá)的機(jī)制為腫瘤表觀遺傳調(diào)控提供了新的認(rèn)識(shí)。

在轉(zhuǎn)化層面，該研究結(jié)果具有重要意義。在多種小鼠HCC模型中，SPAK抑制劑ZT-1在與抗PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用時(shí)表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效果。這提示SPAK不僅可作為潛在的預(yù)后及療效預(yù)測標(biāo)志物，也可能成為聯(lián)合免疫治療的重要干預(yù)靶點(diǎn)。

總體而言，該研究系統(tǒng)揭示了SPAK在肝細(xì)胞癌中的關(guān)鍵作用，闡明其通過穩(wěn)定c-Jun與PD-L1，協(xié)同驅(qū)動(dòng)腫瘤干性、靶向治療耐藥及免疫耗竭三大核心過程，并提出以SPAK為靶點(diǎn)的聯(lián)合免疫治療策略。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對(duì)蛋白激酶在腫瘤免疫調(diào)控中作用的理解，也為HCC精準(zhǔn)治療提供了新的思路。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-68156-8

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Zheng J, Wang S, Xia L, Sun Z, Chan KM, Bernards R, Qin W, Chen J, Xia Q, Jin H. Hepatocellular carcinoma: signaling pathways and therapeutic advances.Signal Transduct Target Ther.2025 Feb 7;10(1):35. doi: 10.1038/s41392-024-02075-w.

2.Montironi C, Castet F, Haber PK, Pinyol R, Torres-Martin M, Torrens L, Mesropian A, Wang H, Puigvehi M, Maeda M, Leow WQ, Harrod E, Taik P, Chinburen J, Taivanbaatar E, Chinbold E, Solé Arqués M, Donovan M, Thung S, Neely J, Mazzaferro V, Anderson J, Roayaie S, Schwartz M, Villanueva A, Friedman SL, Uzilov A, Sia D, Llovet JM. Inflamed and non-inflamed classes of HCC: a revised immunogenomic classification.Gut.2023 Jan;72(1):129-140. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325918.

3.Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S. The protein kinase complement of the human genome.Science.2002 Dec 6;298(5600):1912-34. doi: 10.1126/science.1075762.

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