我們的大腦就像一個精密又脆弱的社區(qū)，長期壓力、熬夜和負面情緒，會讓大腦里的 “免疫衛(wèi)士” 小膠質(zhì)細胞過度緊張、不斷發(fā)炎，反過來傷害神經(jīng)環(huán)路，讓人陷入情緒低落、提不起勁的抑郁狀態(tài)。

基于此，2026年4月1日，蘇州大學附屬第二醫(yī)院曹聰研究團隊在《Molecular Psychiatry》雜志發(fā)表了“TrkB promotes the neuronal secretion of soluble Siglec-2 (CD22) to mitigate microglial activation and alleviate depression-like behaviors in male mice”揭示了TrkB促進神經(jīng)元分泌可溶性Siglec-2(CD22)，從而抑制小膠質(zhì)細胞活化并緩解雄性小鼠的抑郁樣行為。

傳統(tǒng)與速效抗抑郁藥均可通過TrkB–BDNF信號通路降低小膠質(zhì)細胞活化與炎癥反應，其中TrkB信號可誘導神經(jīng)元分泌CD22，進而抑制小膠質(zhì)細胞活化、改善抑郁樣癥狀。抑郁模型小鼠中PSD-95與Gαi1/3降低會削弱TrkB信號并減少CD22，而dSyn3與S?氯胺酮可恢復TrkB信號、上調(diào)CD22，快速并長效緩解抑郁；敲低CD22不影響其快速抗抑郁效果，但會消除長效作用，傳統(tǒng)藥物氟西汀則無法上調(diào)CD22或抑制小膠質(zhì)細胞活性。

圖一 dSyn3增強了原代小鼠海馬神經(jīng)元中的BDNF-TrkB信號通路

Syn3類化合物可特異性結(jié)合PSD-95的PDZ3結(jié)構(gòu)域，穩(wěn)定TrkB-PSD-95復合物并促進下游信號傳導。其中dSyn3對PSD-95的親和力約是Syn3的兩倍，腦內(nèi)濃度更高，更低劑量就能恢復海馬長時程增強。

實驗顯示，dSyn3能以劑量依賴方式增強BDNF誘導的Akt、S6K磷酸化，最低有效濃度遠低于同類化合物且只增強信號、不直接激活TrkB，對其他受體信號無影響。

dSyn3還能加強BDNF對神經(jīng)元樹突復雜度、樹突棘密度及PSD-95突觸定位的提升作用，其效應依賴TrkB受體，阻斷TrkB后這些作用會消失。

圖二 TrkB信號通路在CMS中引發(fā)了快速且持久的抗抑郁樣活性

作者在慢性溫和應激雄性抑郁小鼠模型中檢測了dSyn3的抗抑郁效果，dSyn3可穿過血腦屏障，90分鐘達峰并持續(xù)7小時以上。

懸尾實驗顯示，dSyn3快速起效的最低有效劑量為0.5mg/kg，而原化合物Syn3至少需要2mg/kg，說明dSyn3藥效更強。單次注射0.5mg/kg dSyn3可在4小時內(nèi)顯著改善懸尾、強迫游泳不動時間并恢復蔗糖偏好，同等劑量下Syn3無效；

在皮質(zhì)酮誘導的抑郁模型中，dSyn3同樣4小時內(nèi)快速起效且藥效可維持24~48小時。dSyn3的快速抗抑郁效果與S?氯胺酮相當，本研究中20mg/kg S?氯胺酮的抗抑郁及生化作用最強。

圖三 CD22：氯胺酮快速抗抑郁與抗炎的關(guān)鍵分子

氯胺酮是NMDA受體拮抗劑，對難治性抑郁癥具有快速長效的抗抑郁效果，氟西汀是臨床常用的選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑，二者均可通過抑制神經(jīng)炎癥發(fā)揮抗抑郁作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在CMS雄性小鼠中，單次給予S-氯胺酮可顯著降低海馬 CA1 區(qū)小膠質(zhì)細胞活化，減少 TNF-α、IL-6 的 mRNA 水平，還能逆轉(zhuǎn)應激導致的神經(jīng)元 CD22 下降、提高 CD22 的 mRNA 表達，而氟西汀則無上述作用。

總結(jié)

本研究闡明了TrkB?Gαi1/3?CD22在抑郁發(fā)病中的關(guān)鍵作用，揭示速效抗抑郁藥通過神經(jīng)元CD22抑制小膠質(zhì)細胞炎癥、實現(xiàn)快速長效抗抑郁的新機制，為開發(fā)更安全、高效、長效的抗抑郁藥物提供了全新靶點與策略。

文章來源：

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03575-7

小編的話：

你是否想過，一種能快速照亮情緒的“神奇分子”，為何能讓光芒持久不散？蘇州大學曹聰團隊的研究，揭示了大腦內(nèi)部的“消炎對話”。壓力之下，神經(jīng)元的“通訊官”TrkB信號減弱，導致“停戰(zhàn)信使”CD22分泌減少，大腦的免疫細胞（小膠質(zhì)細胞）便會過度活化，引發(fā)神經(jīng)炎癥，這正是抑郁持續(xù)的重要原因。

而氯胺酮及新型化合物dSyn3，能快速重啟TrkB信號，促使神經(jīng)元大量釋放CD22，有效安撫免疫細胞，從根源上平息炎癥。這不僅實現(xiàn)了快速起效，更帶來了長效的平靜。這項發(fā)現(xiàn)，為開發(fā)新一代能從源頭“滅火”的抗抑郁藥，點亮了全新的路標。

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