阿爾茨海默病（AD）俗稱老年癡呆，主要表現(xiàn)為記憶力減退、認知能力下降，背后是大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）堆積、神經(jīng)元死亡和慢性炎癥等多重損傷。目前尚無根治藥物，急需安全有效的新療法。

基于此，杭州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院趙霞、梁廣研究團隊在《Phytomedicine》雜志發(fā)表了“Magnoflorine improves cognitive deficits and pathology of Alzheimer’s disease via inhibiting of JNK signaling pathway”揭示了木蘭花堿通過抑制JNK信號通路改善阿爾茨海默病的認知功能障礙及相關(guān)病理變化。

木蘭花堿是一種天然存在于多種中藥材中的生物堿，具有抗炎和抗氧化活性。本研究首次發(fā)現(xiàn)，它能顯著減輕Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和氧化應(yīng)激，改善APP/PS1阿爾茨海默病小鼠的認知功能障礙，療效甚至優(yōu)于一線藥物多奈哌齊。機制研究表明，木蘭花堿通過抑制JNK通路的過度激活，減少神經(jīng)元凋亡和病理損傷。該結(jié)果經(jīng)JNK抑制劑實驗進一步驗證。綜上，木蘭花堿有望成為治療AD的新型候選藥物。

圖一 木蘭花堿減輕了Aβ1–42誘導(dǎo)的PC12細胞損傷

本研究采用毒性較強的 Aβ1–42 構(gòu)建神經(jīng)元損傷模型，發(fā)現(xiàn)它在 10 μM 濃度下顯著降低 PC12 細胞活力，引發(fā)氧化應(yīng)激、線粒體損傷和細胞凋亡。

研究人員從 160 種天然化合物中篩選出保護作用最強的成分，結(jié)果 木蘭花堿 脫穎而出。

進一步實驗顯示：木蘭花堿能顯著降低細胞內(nèi)活性氧（ROS）恢復(fù)線粒體膜電位；減少神經(jīng)元凋亡，表現(xiàn)為下調(diào)促凋亡蛋白 Bax 和 caspase-3，上調(diào)抗凋亡蛋白 Bcl-2（mRNA 和蛋白水平均改善）；

在過氧化氫模型中也表現(xiàn)出類似的抗氧化和神經(jīng)保護效果。

這些結(jié)果表明，木蘭花堿通過抑制氧化應(yīng)激和線粒體凋亡通路，有效對抗 Aβ 毒性，為治療AD提供了有力的實驗依據(jù)。

圖二 木蘭花堿改善了APP/PS1小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙

為評估木蘭花堿對APP/PS1模型小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的影響，作者進行了Morris水迷宮（MWM）實驗（）。各組小鼠每日接受腹腔注射給藥持續(xù)一個月，隨后進行MWM測試。

在正式實驗開始前，小鼠先接受為期三天的訓(xùn)練，之后依次進行定位航行實驗和空間探索實驗。

結(jié)果顯示，與野生型（WT）小鼠相比，APP/PS1小鼠表現(xiàn)出更長的逃避潛伏期、穿越原平臺位置的次數(shù)更少以及在目標象限停留的時間更短。然而，木蘭花堿治療顯著改善了上述各項指標，增強了APP/PS1小鼠的空間記憶能力，且其治療效果優(yōu)于臨床對照藥物多奈哌齊。

圖三 木蘭花堿增加了APP/PS1小鼠對新物體的探索行為

新物體識別（NOR）實驗基于小鼠天生偏好探索新奇物體的特性，是評估其識別記憶的常用方法。

在本研究中，野生型小鼠能清楚區(qū)分熟悉物體與新物體，并花更多時間探索新物體；而APP/PS1阿爾茨海默病模型小鼠則表現(xiàn)出明顯的記憶缺陷，對新物體的探索時間顯著縮短，興趣明顯減弱。

值得注意的是，經(jīng)木蘭花堿治療后，AD小鼠對新物體的探索意愿和時間均顯著恢復(fù)，甚至接近正常水平。這一結(jié)果進一步證實，木蘭花堿能夠有效改善阿爾茨海默病小鼠的認知功能障礙，特別是識別記憶能力的損傷，為其神經(jīng)保護作用提供了行為學(xué)支持。

圖四 木蘭花堿在阿爾茨海默病中發(fā)揮神經(jīng)保護作用的可能機制

總結(jié)

本研究表明，木蘭花堿通過恢復(fù)線粒體膜電位、減少活性氧（ROS）生成，從而抑制細胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。在APP/PS1小鼠中，木蘭花堿有效緩解了AD的病理特征，其療效優(yōu)于臨床對照藥物多奈哌齊。此外，作者還證實木蘭花堿通過抑制JNK信號通路發(fā)揮治療作用。木蘭花堿是一種從常用中草藥中分離得到的天然化合物，具有毒性低、吸收和清除率高等優(yōu)點，有望成為治療AD的潛在藥物。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2023.154714

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