線粒體作為細(xì)胞的能量工廠，攜帶著一套獨(dú)立于細(xì)胞核的遺傳系統(tǒng)，即線粒體DNA（mtDNA）。在真核細(xì)胞中，每個(gè)細(xì)胞通常含有數(shù)百到上千份mtDNA，它們被包裝成擬核，沿著線粒體網(wǎng)絡(luò)近乎等距均勻地分布，這種規(guī)則分布對(duì)于局部基因表達(dá)和遺傳穩(wěn)定性至關(guān)重要【1】。

然而，擬核如何實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定而近乎等距的分布，是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為線粒體動(dòng)力學(xué)缺陷被認(rèn)為會(huì)破壞類核穩(wěn)態(tài)，但大量證據(jù)表明在線粒體融合分裂受阻的細(xì)胞中，擬核依然能維持一定程度的均勻分布【2-4】。因此，線粒體中可能還存在更為基礎(chǔ)的擬核分布機(jī)制。

2026年4月3日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Juan C. Landoni博士和Suliana Manley教授等人在Science發(fā)表文章：Pearling drives mitochondrial DNA nucleoid distribution，提出了一個(gè)有力解釋：線粒體“珍珠化” （mitochondrial pearling）這一不穩(wěn)定狀態(tài)是驅(qū)動(dòng)擬核均勻分布的關(guān)鍵機(jī)制。

線粒體“珍珠化”，指線粒體由細(xì)長(zhǎng)管狀結(jié)構(gòu)自發(fā)排列成“串珠狀”結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象。從物理學(xué)角度看，它類似Plateau-Rayleigh不穩(wěn)定性，由膜彈性與張力的競(jìng)爭(zhēng)所引起【5】。過(guò)去這種現(xiàn)象只被零散觀察到，其生物學(xué)意義也并不明確。在該研究中，作者通過(guò)多種活細(xì)胞成像手段，發(fā)現(xiàn)在未經(jīng)誘導(dǎo)U2-OS細(xì)胞中，“珍珠化”發(fā)生頻率約為1.5次/細(xì)胞/分鐘，單次事件通常持續(xù)5-30秒，此后可恢復(fù)管狀結(jié)構(gòu)。因此，“珍珠化”在生理?xiàng)l件下即可迅速、高頻、可逆地發(fā)生。

為解析“珍珠”的超微結(jié)構(gòu)，作者采用高壓冷凍結(jié)合FIB-SEM，發(fā)現(xiàn)在“珍珠化”過(guò)程中，線粒體內(nèi)外膜保持連續(xù)，未發(fā)生斷裂。使用線粒體內(nèi)膜染料PK Mito Orange（PKMO）進(jìn)行活細(xì)胞STED成像，作者發(fā)現(xiàn)“珍珠”區(qū)域嵴信號(hào)極低，提示“珍珠化”偏好于內(nèi)嵴稀疏的區(qū)段。為明確嵴結(jié)構(gòu)與“珍珠化”的關(guān)系，作者敲低線粒體接觸位點(diǎn)和嵴組織系統(tǒng)（MICOS）復(fù)合體的核心亞基MIC10，在不破壞線粒體形態(tài)和功能的前提下降低嵴密度，發(fā)現(xiàn)“珍珠化”頻率大幅升高，且難以恢復(fù)管狀形態(tài)。從膜物理學(xué)角度看，彈性作用使膜呈管狀穩(wěn)定形態(tài)；而張力作用使膜呈球型。線粒體中，彈性不僅來(lái)自膜本身身，還來(lái)自嵴的折疊結(jié)構(gòu)，因此作者推斷線粒體嵴通過(guò)提供彈性支撐來(lái)抵抗“珍珠化”，并促進(jìn)“珍珠化”后的形態(tài)恢復(fù)。

此外，作者注意到“珍珠”間的平均距離與擬核間的平均距離基本一致（約為0.8微米）。PKMO和SYBR gold雙標(biāo)記活細(xì)胞STED成像結(jié)果表明，多數(shù)“珍珠”內(nèi)均包裹一個(gè)擬核。在“珍珠化”發(fā)生前，擬核呈現(xiàn)大小不一、間距不規(guī)則的聚集狀態(tài)；而“珍珠化”時(shí)，擬核被排列為大小一致、間距規(guī)則的離散狀態(tài)；即使“珍珠化”過(guò)程結(jié)束，線粒體恢復(fù)管狀形態(tài)，擬核仍能保持規(guī)則分布。多數(shù)擬核由多個(gè)mtDNA拷貝組成，而“珍珠化”發(fā)生時(shí)，一個(gè)多拷貝擬核被拆分梳理為多個(gè)單拷貝擬核，從而應(yīng)對(duì)mtDNA復(fù)制造成的擬核擴(kuò)增壓力，維持mtDNA分布的均勻性（圖1）。

圖1 珍珠化介導(dǎo)多拷貝擬核解聚

既往研究表明鈣信號(hào)可引發(fā)線粒體“珍珠化”。作者首先使用ionomycin人為提高細(xì)胞內(nèi)鈣水平，在15-30秒內(nèi)即可使整個(gè)線粒體網(wǎng)絡(luò)同步發(fā)生“珍珠化”，同時(shí)擬核分布更加規(guī)則，平均距離縮小且趨向均一；相反，當(dāng)通過(guò)敲低線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCU）抑制鈣內(nèi)流時(shí)，“珍珠化”發(fā)生頻率顯著下降，線粒體保持管狀形態(tài)，但同時(shí)出現(xiàn)超過(guò)2um的伸長(zhǎng)擬核和大片擬核缺失區(qū)域。說(shuō)明鈣內(nèi)流作為“珍珠化”的觸發(fā)信號(hào)，為擬核的解聚與mtDNA均等分配創(chuàng)造條件。

綜上所述，線粒體“珍珠化”并非偶發(fā)或病理?xiàng)l件下的異常狀態(tài)，而是一種快速、頻繁且高度可逆的生理形態(tài)，在內(nèi)膜彈力與張力的物理作用下自發(fā)產(chǎn)生。通過(guò)整合PKMO等前沿探針和多種活細(xì)胞超分辨成像技術(shù)，作者揭示了“珍珠化”在擬核均勻分布中的核心作用，為長(zhǎng)期困擾領(lǐng)域的線粒體基因組分布問(wèn)題提供了一個(gè)優(yōu)雅的模型。

值得一提的是，本工作的線粒體成像研究全程應(yīng)用了北京大學(xué)陳知行課題組發(fā)明的PK Mito Orange線粒體內(nèi)膜探針（PNAS 2022）。PK Mito系列探針兼具高亮度、低光毒性、兼容活細(xì)胞超分辨成像，簡(jiǎn)單操作即可對(duì)線粒體內(nèi)膜形態(tài)進(jìn)行超分辨、長(zhǎng)時(shí)程的記錄，還可以結(jié)合FLIM成像探測(cè)線粒體膜電位（BioArt報(bào)道：）。

原文鏈接：science.org/doi/10.1126/science.adu5646

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. JAJOO R, JUNG Y, HUH D, et al. Accurate concentration control of mitochondria and nucleoids [J].Science, 2016, 351(6269): 169-72.

2. FRIEDMAN J R, NUNNARI J. Mitochondrial form and function [J].Nature, 2014, 505(7483): 335-43.

3. ISHIHARA T, BAN-ISHIHARA R, OTA A, et al. Mitochondrial nucleoid trafficking regulated by the inner-membrane AAA-ATPase ATAD3A modulates respiratory complex formation [J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2022, 119(47): e2210730119.

4. OSMAN C, NORIEGA T R, OKREGLAK V, et al. Integrity of the yeast mitochondrial genome, but not its distribution and inheritance, relies on mitochondrial fission and fusion [J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(9): E947-56.

5. GONZALEZ-RODRIGUEZ D, SART S, BABATAHERI A, et al. Elastocapillary Instability in Mitochondrial Fission [J].Phys Rev Lett, 2015, 115(8): 088102.

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