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螺內(nèi)酯用于心衰患者，能否帶來明確獲益？

撰文：醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

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引文

心力衰竭是心血管疾病的“最后的戰(zhàn)場(chǎng)”，其中射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）和射血分?jǐn)?shù)輕度降低心衰（HFmrEF）的患者約占所有心衰患者的一半。然而，與射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）相比，這兩類患者長(zhǎng)期以來缺乏有效的治療手段，臨床選擇十分有限。

螺內(nèi)酯作為經(jīng)典的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），在HFrEF患者中的療效已得到充分證實(shí)。但在HFpEF和HFmrEF人群中，其臨床價(jià)值一直存在爭(zhēng)議。此前規(guī)模最大的TOPCAT研究雖然整體未達(dá)預(yù)期，但在北美亞組中卻觀察到了潛在的獲益信號(hào)，為后續(xù)研究埋下了伏筆。

在剛剛結(jié)束的美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)上，SPIRIT-HF研究結(jié)果正式公布。這項(xiàng)由公共資金支持、旨在更明確回答螺內(nèi)酯在HFmrEF和HFpEF患者中療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，最終并未證實(shí)其主要假設(shè)。這一陰性結(jié)果的背后，究竟隱藏著怎樣的臨床啟示？螺內(nèi)酯在這類心衰患者中究竟該如何應(yīng)用？本文結(jié)合ACC最新報(bào)道，對(duì)SPIRIT-HF研究進(jìn)行深度解讀。

研究設(shè)計(jì)：一場(chǎng)力求嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奶剿?/strong>

SPIRIT-HF是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，旨在驗(yàn)證螺內(nèi)酯（每日25 mg）相較于安慰劑，能否改善HFmrEF和HFpEF患者的臨床結(jié)局。

研究納入標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)嚴(yán)謹(jǐn)：年齡≥50歲，有癥狀性心衰（NYHA心功能分級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí)），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞40%，并伴有結(jié)構(gòu)性或功能性心臟異常的超聲心動(dòng)圖證據(jù)。同時(shí)，患者需在入組前12個(gè)月內(nèi)有心衰住院史，或利鈉肽水平顯著升高。

研究共計(jì)劃納入約1400例患者，主要終點(diǎn)為心血管死亡與總心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)，隨訪時(shí)間為21至24個(gè)月。研究啟動(dòng)于2018年11月，原計(jì)劃于2024年10月完成。然而，新冠肺炎（COVID-19）大流行對(duì)研究的多個(gè)環(huán)節(jié)造成了沖擊，包括患者招募、隨訪以及監(jiān)查工作，最終導(dǎo)致實(shí)際入組人數(shù)遠(yuǎn)低于預(yù)期。

研究結(jié)果：未達(dá)終點(diǎn)，卻暗藏線索

研究最終共隨機(jī)入組730例患者，較原計(jì)劃減少了近50%?；颊咂骄挲g76歲，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平升高，合并癥負(fù)擔(dān)重，充分體現(xiàn)了真實(shí)世界中HFmrEF和HFpEF人群的典型特征?；€用藥方面，約17%的患者接受了鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療，絕大多數(shù)患者使用了利尿劑、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物，反映了當(dāng)前心衰治療的基本格局?；谶@一真實(shí)世界特征鮮明的研究人群，SPIRIT-HF研究的結(jié)果如下：

1.主要終點(diǎn)：螺內(nèi)酯組與安慰劑組相比，心血管死亡或總心衰住院（首次及復(fù)發(fā)）的事件率比值為1.18（95% CI: 0.72–1.92），P=0.512，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平。兩組患者的累積風(fēng)險(xiǎn)曲線在整個(gè)隨訪期間基本重合，未顯示出螺內(nèi)酯的優(yōu)效性（圖1）。

圖1 主要終點(diǎn)

然而，進(jìn)一步的敏感性分析揭示了值得關(guān)注的動(dòng)態(tài)變化。研究者發(fā)現(xiàn)，兩組的事件發(fā)生曲線在早期出現(xiàn)交叉——最初一個(gè)月內(nèi)螺內(nèi)酯組似乎呈現(xiàn)一定獲益，但隨后獲益逐漸消失，最終走向中性結(jié)果。這種“早期獲益、后期中性”的模式提示，藥物依從性或后期不良事件可能對(duì)整體療效產(chǎn)生了重要影響。

2.次要終點(diǎn)：心血管住院的總次數(shù)在螺內(nèi)酯組呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，盡管未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平，但這一信號(hào)值得警惕。安全性分析顯示，螺內(nèi)酯組患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）輕度下降，血鉀水平升高，收縮壓降低。更重要的是，與高鉀血癥和腎臟事件相關(guān)的嚴(yán)重不良事件在螺內(nèi)酯組更為常見，且這一現(xiàn)象與藥物依從性無(wú)關(guān)。

圖2 關(guān)鍵次要終點(diǎn)

3.時(shí)間依賴性分析提供了另一個(gè)關(guān)鍵線索：在治療開始后的前5個(gè)月，螺內(nèi)酯組表現(xiàn)出一定獲益；但隨著時(shí)間的推移，這一獲益逐漸減弱。研究者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，到第21個(gè)月時(shí)，螺內(nèi)酯組已有50%的患者停藥。當(dāng)僅分析依從性≥80%的患者時(shí)，曲線出現(xiàn)獲益趨勢(shì)，但同樣未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

圖3 時(shí)間依賴性分析

臨床啟示：陰性結(jié)果背后的思考

SPIRIT-HF研究最終未能證實(shí)其主要假設(shè)，但這一陰性結(jié)果的臨床價(jià)值不容忽視。我們至少可以從以下幾個(gè)維度進(jìn)行深入思考：

其一，這是一項(xiàng)動(dòng)力不足的研究。受COVID-19大流行影響，研究實(shí)際入組人數(shù)僅為原計(jì)劃的約50%，預(yù)期事件數(shù)也遠(yuǎn)低于假設(shè)的753例。在統(tǒng)計(jì)把握度嚴(yán)重不足的背景下，即便存在真實(shí)療效，也難以在統(tǒng)計(jì)學(xué)上加以證實(shí)。因此，SPIRIT-HF的陰性結(jié)果不應(yīng)被簡(jiǎn)單解讀為“螺內(nèi)酯無(wú)效”，而應(yīng)理解為“在當(dāng)前研究條件下未能證實(shí)療效”。

其二，藥物耐受性問題成為制約療效的關(guān)鍵因素。研究中高達(dá)一半的螺內(nèi)酯組患者在隨訪期內(nèi)停藥，而高鉀血癥、腎功能惡化等不良反應(yīng)是主要驅(qū)動(dòng)因素。即使在嚴(yán)格篩選的臨床試驗(yàn)環(huán)境下，螺內(nèi)酯的耐受性依然面臨挑戰(zhàn)。這提示在臨床實(shí)踐中，對(duì)于HFmrEF和HFpEF患者啟動(dòng)螺內(nèi)酯治療時(shí)，必須更加審慎地評(píng)估腎功能、血鉀水平，并在治療過程中密切監(jiān)測(cè)。

其三，“停藥后反彈”假說值得進(jìn)一步探索。研究者提出，螺內(nèi)酯停藥后可能出現(xiàn)“反彈效應(yīng)”，即在治療中斷后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高，從而部分抵消了早期獲益。這一假設(shè)雖有待驗(yàn)證，但為未來研究提供了重要方向——對(duì)于確實(shí)需要停藥的患者，是否存在更優(yōu)的停藥策略？是否可以考慮減量而非完全停用？

其四，亞組分析雖未發(fā)現(xiàn)明確的獲益人群，但與TOPCAT研究的比較帶來了新的思考。研究者采用個(gè)體患者數(shù)據(jù)薈萃分析方法，將SPIRIT-HF與TOPCAT研究中北美亞組進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)若僅觀察前12個(gè)月的數(shù)據(jù)，螺內(nèi)酯組的事件發(fā)生率比值約為0.7，提示在治療早期、在依從性較好的患者中，可能存在臨床獲益。

結(jié)語(yǔ)

SPIRIT-HF研究以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)和誠(chéng)實(shí)的陰性結(jié)果，為HFmrEF和HFpEF患者的治療提供了寶貴的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。雖然研究未能證實(shí)螺內(nèi)酯在這類人群中具有明確的心血管獲益，但其揭示的藥物耐受性、依從性與療效之間的復(fù)雜關(guān)系，為臨床實(shí)踐和未來研究方向提供了重要啟示。

在當(dāng)前臨床實(shí)踐中，對(duì)于HFmrEF和HFpEF患者，螺內(nèi)酯的應(yīng)用仍需個(gè)體化決策。對(duì)于腎功能良好、血鉀水平正常且能夠耐受治療的患者，尤其是那些在治療早期觀察到臨床改善的個(gè)體，繼續(xù)使用螺內(nèi)酯仍可能是合理的選擇。但對(duì)于存在高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)、腎功能不全或既往有藥物不耐受史的患者，則需更加審慎。

未來，正在進(jìn)行的SPIRIT-HF Death試驗(yàn)以及更多旨在優(yōu)化MRA使用策略的研究，或許能夠進(jìn)一步回答：哪些患者真正能從螺內(nèi)酯治療中獲益？如何通過精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整提高藥物耐受性？停藥策略如何優(yōu)化以避免潛在的不良效應(yīng)？這些問題，仍有待更多的臨床研究去解答。

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責(zé)任編輯：銀子

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