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【Org. Lett.】最新脫氧氟化方法!叔醇也能反應(yīng),官能團(tuán)耐受性高!還能用于酰胺化!

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氟原子可調(diào)控分子親脂性、代謝穩(wěn)定性與構(gòu)象,在藥物、材料、農(nóng)用化學(xué)品中核心應(yīng)用,C?F 鍵構(gòu)建是有機(jī)化學(xué)前沿方向。傳統(tǒng)醇脫氧氟化有諸多缺陷,如氟硫試劑(SF?、DAST、Pyfluor、CpFluor)易致叔醇 β?消除 / 消旋,產(chǎn)生 HF 劇毒腐蝕副產(chǎn)物,官能團(tuán)兼容性差。預(yù)活化-金屬氟化物路線,僅適用于伯 / 仲醇,步驟繁瑣,依賴環(huán)境不友好的膦試劑,叔醇轉(zhuǎn)化困難。


近期,南京大學(xué)王毅、張衛(wèi)剛團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了二苯并噻吩(DBT)/Selectfluor/CsF一鍋法快速溫和醇脫氧氟化新策略,無(wú)需底物預(yù)活化,可兼容伯、仲、叔醇及復(fù)雜天然產(chǎn)物 / 藥物分子, 官能團(tuán)耐受性突出。 結(jié)合控制實(shí)驗(yàn)與 DFT 計(jì)算闡明了以DBT?F 硫鎓鹽為關(guān)鍵中間體的反應(yīng)機(jī)理?!綩rg. Lett. 2026, 28, 3637–3642;https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c00714】

反應(yīng)條件優(yōu)化

2?甲基?4?苯基丁?2?醇 (1a)為模板底物,系統(tǒng)篩選條件。


最優(yōu)條件:0.10 mmol 、1.5 equiv DBT、1.5 equiv Selectfluor、1.5 equiv CsF,乙腈為溶劑,60℃、氬氣保護(hù)反應(yīng) 4 h,1?F NMR 收率 66%,分離收率 52%。

關(guān)鍵組分必要性:缺失 DBT/Selectfluor/CsF 任一試劑僅得痕量產(chǎn)物。

試劑當(dāng)量:DBT 與 Selectfluor 用量降低均導(dǎo)致收率下降,證明 DBT 為介導(dǎo)劑、Selectfluor 為氧化劑。

溶劑與溫度:乙腈最優(yōu),替換為 DMF、THF 等收率僅 9%–21%;室溫 / 40℃/80℃/100℃收率 9%–36%,60℃最佳。

硫源替代:噻蒽、苯氧噻蒽、硫醚、單質(zhì)硫均劣于 DBT,收率 2%–12%。

氛圍:空氣下收率驟降至 5%,氬氣保護(hù)必需

底物適用范圍 在最優(yōu)反應(yīng)條件下進(jìn)行底物適用范圍篩選。

叔醇產(chǎn)物收率42%–78%;炔基、噻唑官能團(tuán)兼容,放大至 5 mmol 規(guī)模,噻唑取代叔醇收率70%;雪松醇(天然叔醇)氟化產(chǎn)物收率63%。


仲醇反應(yīng)時(shí)間縮短至 2 h茚滿醇、4?苯基?2?丁醇、二苯甲醇收率53%–72%;環(huán)醚、砜、硝基官能團(tuán)兼容;藥物分子烯效唑、表雄酮、D?吡喃葡萄糖、苯芴醇均實(shí)現(xiàn)氟化,收率中等至優(yōu)秀。


伯醇給電子 / 吸電子取代苯乙醇收率70%–86%;萘基底物、不同碳鏈伯醇高效轉(zhuǎn)化;天然產(chǎn)物 / 藥物甲硝唑、銀杏酚、艾地苯醌化學(xué)選擇性氟化,收率中等至良好,僅因微量水分產(chǎn)生少量氫化副產(chǎn)物。


羧酸底物: 室溫下,羧酸經(jīng)該體系轉(zhuǎn)化為酰氟,原位與苯胺生成酰胺烷基 / 芳基羧酸、烯基、大位阻三苯基乙酸均兼容;布洛芬、吉非貝齊、苯丁酸氮芥等藥物分子高效轉(zhuǎn)化,證明策略可用于后期氟化修飾。


機(jī)理研究

控制實(shí)驗(yàn):手性仲醇 (S)?4?苯基丁?2?醇(>99:1 e.r.)氟化得到 (R)?構(gòu)型產(chǎn)物(1.5:98.5 e.r.),構(gòu)型完全翻轉(zhuǎn),證實(shí)為SN2 機(jī)理。

1?O 標(biāo)記實(shí)驗(yàn):反應(yīng)生成 1?O?DBTO,證明氧原子來(lái)自醇羥基,為親核取代而非自由基過(guò)程。

DBTO 脫氧活性遠(yuǎn)低于 DBT,確認(rèn) DBT 為核心介導(dǎo)試劑。CsF 可替換為 KF、NaF、ZnF?、CuF?、CaF?,雖收率降低,但證明CaF?等廉價(jià)金屬氟化物可作為氟源。


DFT 計(jì)算:

1、決速步,DBT 與 Selectfluor 經(jīng)過(guò)渡態(tài) TS?I 生成DBT?F 硫鎓鹽中間體 INT?I,能壘19.8 kcal·mol?1,吸熱 2.2 kcal?mol?1。

2、后續(xù)歷程,中間體攫取醇羥基質(zhì)子,烷氧負(fù)離子進(jìn)攻 INT?I 生成 INT?II;經(jīng) TS?II(活化自由能 29.1 kcal?mol?1)斷裂 C?O 鍵,生成烷基氟與 DBTO。

3、氟源,Selectfluor 為氧化劑,其殘留氟離子與 CsF 共同提供反應(yīng)所需 F?。


作者成功建立了以 DBT、Selectfluor 和 CsF 為試劑的一鍋法醇脫氧氟化策略。該方法底物范圍廣、官能團(tuán)耐受性好、反應(yīng)條件溫和,具備優(yōu)異的實(shí)用性與應(yīng)用價(jià)值。機(jī)理研究(控制實(shí)驗(yàn) + DFT 計(jì)算)揭示了反應(yīng)歷程,凸顯 DBT?F 硫鎓鹽中間體的核心作用。

參考資料:Sulfonium Salt-Mediated Deoxyfluorination of Alcohols;Zhenlei Zou, Yuntian Shi, Wangzhe Chen, Jie Dong, Weigang Zhang,* and Yi Wang*; Org. Lett. 2026, 28, 3637–3642;https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c00714


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