全球約有近 2.8 億人受抑郁癥的困擾， 其中 中國抑郁癥 患者 約為 9500 萬 ，每年有超過 70 萬人因抑郁而選擇自殺【1, 2】。 目前抑郁癥治療主要包括抗抑郁藥物、心理治療以及非藥物性治療手段【3】。傳統(tǒng)抗抑郁藥物普遍存在著起效緩慢、有效率低、不良反應(yīng)多及用藥后復(fù)發(fā)率高等問題【2, 3】。氯胺酮 具有快速抗抑郁作用，其在難治性抑郁癥患者中表現(xiàn)尤為顯著【4, 5】。 但 臨床試驗數(shù)據(jù)揭示氯胺酮在療效和安全性方面仍然存在很大的挑戰(zhàn)【4, 5】。因此， 亟需 明確抑郁障礙的關(guān)鍵新靶點，深入了解新靶點作用機(jī)制，并以此為基礎(chǔ)開發(fā)首創(chuàng)性新型藥物 。

曹聰課題組前期研究發(fā)現(xiàn)并確立 G α i1/3 （ G 蛋白抑制型 α 亞基 1 和 3 ）作為抑郁障礙核心新靶點。 G α i1/3 在多個抑郁模型腦組織及人腦組織中表達(dá)顯著下調(diào)。小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元特異性敲減（ nKD ）或者條件性敲除（ cKO ） G α i1/3 后誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為【6, 7】；反之， CMS 模型鼠海馬區(qū)注射 G α i3 過表達(dá)病毒則緩解 CMS 小鼠抑郁樣行為【6】。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，在 BDNF 刺激下， G α i1/3 和 TrkB 互作并介導(dǎo)下游 Akt-mTOR 等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；而 G α i1/3 敲除、敲減顯著抑制 BDNF 誘導(dǎo)的下游信號活化，海馬神經(jīng)元樹突數(shù)目、長度及單位距離樹突棘的數(shù)目亦顯著下降，從而創(chuàng)新性地揭示了該蛋白通過介導(dǎo) BDNF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而跨越傳統(tǒng) GPCR 信號范疇的新功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， G α i1/3 蛋白在 Lys277 位點的 SUMO 化修飾是其與 TrkB 受體形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物并激活下游 Akt-mTOR 通路的關(guān)鍵，而該修飾受線粒體蛋白 RAB5IF 調(diào)控的 Sumo2 翻譯所驅(qū)動【8】。上述研究表明 G α i1/3 表達(dá)與功能協(xié)同下降阻斷神經(jīng)元 BDNF 信號介導(dǎo)抑郁樣行為。

課題組 研究進(jìn)一步 發(fā)現(xiàn) 突觸后致密蛋白 95 （ PSD95 ）是助 Gαi1/3 結(jié)合 TrkB 的關(guān)鍵蛋白， 并 基于 Gαi1/3 新靶點開發(fā)了 First-in-class 肽類化合物 CN2097 強(qiáng)化 TrkB-PSD95-Gαi1/3 信號抗小鼠抑郁樣行為【9】。 CN2097 結(jié)合 PSD95 的 PDZ 結(jié)構(gòu)域后易化 BDNF 誘導(dǎo)的 TrkB-PSD95-Gαi1/3 耦聯(lián)及下游 Akt-mTOR 的活化 【 9】 。腹腔注射單一劑量 CN2097 （ 10 mg/kg ）能在 12 小時內(nèi)緩解小鼠的抑郁樣行為 【 6】 。為克服 CN2097 親和力較低的局限， 該課題組 經(jīng) 多 年研發(fā)，基于同一靶點從百余種多肽中篩選出迭代高效多肽 Syn3 。 低劑量的 Syn3 （ 1 mg/kg ）即可顯著增強(qiáng) BDNF 信號，并快速緩解小鼠的抑郁樣行為。 而海馬區(qū)神經(jīng)元特異性敲減或敲除 Gαi1/3 后逆轉(zhuǎn)了 Syn3 誘導(dǎo)的抗抑郁的作用 【 6】 。

近日，蘇州大學(xué)曹聰課題組在 Molecular Psychiatry 上發(fā)表題為 TrkB promotes the neuronal secretion of soluble Siglec-2 (CD22) to mitigate microglial activation and alleviate depression-like behaviors in male mice 的研究論文【10】。該研究以Gαi1/3新靶點開發(fā)了新型化合物dSyn3，后者通過強(qiáng)化BDNF信號，并誘導(dǎo)神經(jīng)元分泌CD22以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而協(xié)同快速長效緩解小鼠的抑郁樣行為。

在 基于 Gαi1/3 新靶點開發(fā)的 Syn3 的基礎(chǔ)上，利用 D 型氨基酸局部替代策略開發(fā)了迭代多肽 dSyn3 。 dSyn3 與 PSD95 的親和力大幅躍升，展現(xiàn)出更優(yōu)的血腦屏障穿透力、更高的腦內(nèi)峰值濃度及更長的半衰期。在體外培養(yǎng)的小鼠海馬神經(jīng)元中，添加 100 nM 的 dSyn3 顯著強(qiáng)化 BDNF 誘導(dǎo)的下游 Akt-mTOR 信號 活化。 dSyn3 還增加小鼠海馬神經(jīng)元的樹突復(fù)雜性、樹突棘的數(shù)目和突觸的數(shù)量。單次注射低劑量 的 dSyn3 （ 0.5 mg/kg ）僅需 4 小時即可起效，且藥效持續(xù) 48 小時以上。 此外 ， dSyn3 抗抑郁活性和氯胺酮相當(dāng)。 而 海馬神經(jīng)元特異性敲除 Gαi1/3 或特異性敲減 TrkB 則逆轉(zhuǎn)了 dSyn3 的抗抑郁作用。

抑郁 障礙還和 神經(jīng)炎癥微環(huán)境密切相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞活化在抑郁 障礙 的病理中起著重要作用。 機(jī)制研究 創(chuàng)新 性 地 發(fā)現(xiàn)， dSyn3 在 強(qiáng)化 BDNF 信號的同時， 還 誘導(dǎo)神經(jīng)元分泌 CD22 ， 從而 抑制小膠質(zhì)細(xì)胞 的 活化 ，進(jìn)一步抵抗小鼠的抑郁樣行為。 該 研究還發(fā)現(xiàn) CD22 是 S- 氯胺酮發(fā)揮抗炎作用和長效抗抑郁作用的關(guān)鍵靶點，海馬神經(jīng)元特異性敲減 CD22 ，不影響 S- 氯胺酮的快速抗抑郁作用， 但 阻斷了其長效抗抑郁作用。

因此， 基于 課題組前期 鑒定的核心新靶點 Gαi1/3 成功研發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的迭代式 First-in-class 肽類藥物，實現(xiàn)了從 CN2097 到 Syn3 再到高效迭代多肽 dSyn3 的性能跨越。 dSyn3 不僅表現(xiàn)出極高的靶點親和力和較強(qiáng)的血腦屏障穿透能力，創(chuàng)新性地實現(xiàn)了 “ 強(qiáng)化 BDNF 營養(yǎng)信號 ” 與 “ 抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化 ” 的雙重協(xié)同作用； 而且 在低劑量下（ 0.5 mg/kg ） dSyn3 即可于 4 小時內(nèi)快速起效并維持長效抗抑郁效應(yīng) 。該研究 為基于新靶點的快速起效抗抑郁藥物研發(fā)提供 了具有高度原創(chuàng)性與臨床轉(zhuǎn)化潛力的先導(dǎo)化合物。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03575-7

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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