上海
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4月7日，華中科技大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Gemella morbillorum Promotes Colorectal Carcinogenesis: LPBDCP-Mediated Invasion Activates Ras Signaling and Destabilizes p53”，本研究通過體外和體內(nèi)實驗闡明了G. morbillorum對人類結(jié)直腸癌細(xì)胞系和小鼠模型的致癌作用。多模態(tài)成像顯示，G. morbillorum能夠內(nèi)化進(jìn)入宿主細(xì)胞。RNA測序、免疫共沉淀和質(zhì)譜分析表明，G. morbillorum通過其 LysM 肽聚糖結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白（LPBDCP）與宿主細(xì)胞表面跨膜蛋白 TMEM140 的相互作用侵入宿主細(xì)胞。這種侵入會觸發(fā)鈣離子內(nèi)流，下調(diào) RASA4，并激活 PI3K-AKT-NF-κB 和 RAF-MEK-ERK 信號通路。侵入后，嗜血桿菌屬的麻疹樣菌分泌 NAD 依賴性蛋白去乙?；福∟DPD），誘導(dǎo) p53 去乙酰化和降解。綜上所述，這些事件加速細(xì)胞增殖，縮短細(xì)胞周期，并抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化。基因敲除 LPBDCP 或 TMEM140 可有效抑制細(xì)菌侵入，并消除G. morbillorum的致癌作用。在荷瘤小鼠中，敲除 LPBDCP 或 NDPD 可消除G. morbillorum的促腫瘤作用。這些結(jié)果凸顯了G. morbillorum在結(jié)直腸癌中的作用，并指出了潛在的干預(yù)目標(biāo)。
腸道微生物群：結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素
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人體微生物群的細(xì)胞數(shù)量與人體細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)，形成了一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。在胃腸道中，微生物群落進(jìn)化出了相互依存的生化網(wǎng)絡(luò)，與宿主細(xì)胞相互作用。維持腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)對于宿主的健康至關(guān)重要，因為腸道細(xì)菌、真菌和病毒與胃腸道疾病有關(guān)。
結(jié)直腸癌（CRC）是全球第四大致命癌癥，每年導(dǎo)致近 90 萬例死亡。研究表明，腸道微生物群在結(jié)直腸癌的發(fā)展中起著重要作用。腸道微生物多樣性、成分和結(jié)構(gòu)的改變，即所謂的“腸道菌群失調(diào)”，與結(jié)直腸癌的發(fā)生有關(guān)。例如，有益菌的減少，這些菌能產(chǎn)生抗腫瘤代謝物如丁酸鹽，與結(jié)直腸癌發(fā)生速度加快有關(guān)。相反，病原共生菌如核梭桿菌、脆弱擬桿菌和產(chǎn)腸毒素大腸桿菌，可能通過影響腫瘤微環(huán)境或誘導(dǎo)體細(xì)胞表型變化來促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。對結(jié)直腸癌患者糞便微生物群的分析不斷擴展，發(fā)現(xiàn)了可能影響結(jié)直腸癌風(fēng)險的其他菌群。為了實現(xiàn)結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)干預(yù)，迫切需要確定與結(jié)直腸癌相關(guān)的腸道細(xì)菌及其驅(qū)動癌癥發(fā)生和發(fā)展的機制。
MC38模型中的腫瘤促進(jìn)作用及機制見解
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在 MC38 腫瘤荷瘤小鼠中，腫瘤形成后進(jìn)行瘤內(nèi)細(xì)菌給藥，5 周后顯示出明顯的致癌效應(yīng)。腫瘤體積分析表明，通過敲除 G. morbillorum 中的 LPBDCP 或 NDPD 以及耗竭宿主細(xì)胞中的 TMEM140，G. morbillorum 誘導(dǎo)的腫瘤促進(jìn)作用被消除。對代表性腫瘤進(jìn)行免疫組織化學(xué)（IHC）分析顯示，PCNA 水平升高，Caspase-3 水平降低，表明 G. morbillorum 可促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡。
G. morbillorum 通過分泌 NDPD 調(diào)節(jié) p53 的去乙?；瑥亩绊懛€(wěn)定性
結(jié)論
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本研究表明，G. morbillorum通過增強細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡和鐵死亡以及加速細(xì)胞周期進(jìn)程來促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了G.morbillorum是一種新型的與結(jié)直腸癌相關(guān)的病原體，并凸顯了其作為結(jié)直腸癌預(yù)防和治療的治療靶點的潛力。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517245
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