撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

多年以后，面對(duì)首個(gè)接受逆轉(zhuǎn)衰老基因治療的患者，呂垣澄將會(huì)回想起在實(shí)驗(yàn)室等待同事們調(diào)整顯微鏡焦距的并不遙遠(yuǎn)的下午。

那時(shí)的他還是一名哈佛大學(xué)David Sinclair（大衛(wèi)·辛克萊）實(shí)驗(yàn)室的一名博士生，緊張讓他幾乎忘記了呼吸，面前的載玻片上是他嘗試讓衰老的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞“時(shí)光倒流”的部分重編程療法的最新結(jié)果。經(jīng)歷了 3 年多的失敗后，這一次看起來(lái)不同——顯微鏡下的神經(jīng)細(xì)胞展現(xiàn)出新生跡象。

這意味著他使用的方法成功了——部分重編程讓小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞恢復(fù)到年輕狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)了青光眼小鼠模型和老年小鼠中的視力喪失，從而有望逆轉(zhuǎn)患有青光眼的老年人的視力，甚至還可能讓衰老的腎臟、肝臟、大腦等器官恢復(fù)年輕活力。

看到最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)，呂垣澄在實(shí)驗(yàn)室歡呼雀躍，與同事們擊掌慶祝，但同時(shí)又忍不住擔(dān)心——慶祝是否為時(shí)過(guò)早。事實(shí)證明，這個(gè)擔(dān)心是多余的，在經(jīng)過(guò) 15 個(gè)月的審稿修改后，這項(xiàng)研究被Nature接收，并被選為封面論文。

而現(xiàn)在，以這項(xiàng)研究為基礎(chǔ)的基因療法啟動(dòng)了一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，這也是逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老領(lǐng)域的首個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的人體臨床試驗(yàn)，旨在探究能否安全地將衰老細(xì)胞“返老還童”，從而讓衰老的組織和器官恢復(fù)年輕活力。

David Sinclair（左）、呂垣澄（右）

返老還童因子

一切要從 20 年前說(shuō)起，當(dāng)時(shí)，京都大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）發(fā)現(xiàn)，只需過(guò)表達(dá) 4 種轉(zhuǎn)錄因子——Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（合稱為OSKM，也叫做山中因子），就能將已分化的成熟體細(xì)胞重置為胚胎干細(xì)胞狀態(tài)，即誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），而 iPSC 能夠再分化為任何類型的細(xì)胞，這未再生醫(yī)學(xué)和抗衰老研究打開了新的大門。山中伸彌也因此獲得了 2012 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

此后，有研究顯示，在體內(nèi)短暫且重復(fù)地開啟和關(guān)閉山中因子，能夠延長(zhǎng)早衰癥小鼠模型的壽命，還能改善在正常老年小鼠中受損肌肉和胰腺組織的再生。

然而，山中因子中的c-Myc有些特殊，高水平的 c-Myc 可導(dǎo)致癌癥，這種潛在安全性問(wèn)題阻礙了進(jìn)一步轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

因此，呂垣澄開始嘗試去掉 c-Myc，只過(guò)表達(dá)其余 3 個(gè)轉(zhuǎn)錄因子——Oct4、Sox2、Klf4，是否仍能發(fā)揮作用，這種部分重編程，讓細(xì)胞退回到更年輕的狀態(tài)，而不是完全回到干細(xì)胞狀態(tài)。他通過(guò)腺相關(guān)病毒（AAV）將 Oct4、Sox2、Klf4 遞送到小鼠視網(wǎng)膜（OSK 療法），誘導(dǎo)了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞重編程，恢復(fù)年輕的表觀遺傳信息，逆轉(zhuǎn)了青光眼和衰老造成的視力下降，這就是本文開頭描述的故事。

幾年后的 2023 年，這項(xiàng)研究的合作者Noah Davidsohn進(jìn)行了另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)——通過(guò) AAV 遞送 Oct4、Sox2、Klf4 到小鼠全身，成功將野生型老年小鼠的剩余壽命翻倍。Noah Davidsohn如今是一家抗衰老生物技術(shù)公司Rejuvenate Bio的首席科學(xué)家。

這些研究表明，OSK 療法在臨床前動(dòng)物模型中不僅有效，而且安全，這為進(jìn)一步的人體試驗(yàn)的進(jìn)行鋪平了道路。

創(chuàng)紀(jì)錄的投資

如今，“返老還童”領(lǐng)域的巨大潛力和研究進(jìn)展吸引了全世界最富有的投資者的目光。2022 年，一家名為Altos Labs的公司成立，該公司以30 億美元的巨額融資走出隱身模式，這也是生命科學(xué)領(lǐng)域有史以來(lái)規(guī)模最大的單筆融資，投資人包括亞馬遜創(chuàng)始人貝索斯，以及臉書早期投資人Yuri Milner等人。Altos Labs 公司的長(zhǎng)期計(jì)劃是通過(guò)重編程技術(shù)讓細(xì)胞重新恢復(fù)活力，進(jìn)而擴(kuò)展到動(dòng)物乃至人類，最終實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)衰老、延長(zhǎng)人類壽命的理想。

此后，越來(lái)越多的硅谷富豪投入了“返老還童”領(lǐng)域，OpenAI CEOSam Altman投資了一家名為Retro Biosciences的抗衰老研究公司。Coinbase CEOBrian Armstrong則創(chuàng)立了一家名為NewLimit的抗衰老研究公司...

首個(gè)人體試驗(yàn)獲批

本文開頭提及的將進(jìn)行首次人體臨床試驗(yàn)的公司則是由呂垣澄的博士生導(dǎo)師、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院衰老研究專家David Sinclair（大衛(wèi)·辛克萊）創(chuàng)立的Life Biosciences。

由于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）不將衰老視為一種疾病，因此，Life Biosciences 的 1 期臨床試驗(yàn)將針對(duì)兩種年齡相關(guān)的視力喪失疾病——開角型青光眼（OAG）和非動(dòng)脈性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION），將使用改造的病毒載體將Oct4、Sox2、Klf4 遞送到患者的一只眼睛中，以觀察安全性。

Life Biosciences將先治療不超過(guò) 12 名青光眼患者，然后再治療不超過(guò) 6 名NAION 患者，值得一提的是，為了確保安全性，他們添加了基因表達(dá)開關(guān)，患者只有在使用特定抗生素時(shí)才會(huì)開啟該基因療法。所有參與者將被隨訪至少五年時(shí)間，以評(píng)估該療法的長(zhǎng)期安全性。

該療法（代號(hào)為 ER-100）于 2026 年 1 月獲得 FDA 批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，首位受試者已于近日接受注射。

基于 OSK 療法的細(xì)胞部分重編程，能否安全地讓人類器官“返老還童”？這項(xiàng) first in human 的臨床試驗(yàn)邁出了關(guān)鍵的第一步。無(wú)論最終結(jié)果如何，它都代表了人類對(duì)抗自然衰老的一次大膽想象與科學(xué)進(jìn)擊。

那天在顯微鏡中看到的圖像，如今已被呂垣澄印刷裝裱后掛在了客廳，旁邊是他年幼兒子的素描。在Nature的采訪中，呂垣澄表示，在科研生涯中能有這樣一個(gè)發(fā)現(xiàn)，并將其推進(jìn)到臨床以治療患者，是非常罕見的，這令人著迷。如今，在 Whitehead 研究所工作的呂垣澄正在繼續(xù)探索部分重編程，以更深入地了解細(xì)胞在發(fā)育時(shí)間倒流過(guò)程中所發(fā)生的變化。他表示，雖然部分重編程很復(fù)雜，但潛力巨大，前景樂(lè)觀。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4

https://www.nature.com/articles/d41586-026-01024-7