撰文 | 風(fēng)

近些年來(lái)，心腦軸對(duì)于心血管穩(wěn)態(tài)的重要性得到廣泛關(guān)注（詳見(jiàn)BioArt報(bào)道：；）。心腦之間的對(duì)話(huà)主要涉及感覺(jué)通路，例如迷走神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，以及自主運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和免疫細(xì)胞和分子【1】。心腦軸可以對(duì)多種生理病理因素響應(yīng)，包括心肌梗死。心肌梗死后的神經(jīng)反應(yīng)包括增強(qiáng)的感覺(jué)信號(hào)和交感神經(jīng)信號(hào)，可以影響心臟局部的炎癥反應(yīng)和系統(tǒng)免疫應(yīng)答，進(jìn)而影響心室重構(gòu)并加重心衰發(fā)展【2,3】。迷走神經(jīng)是心臟和大腦連接的核心通路【4】。心梗后，迷走神經(jīng)可以將外周信號(hào)傳入大腦激活多個(gè)參與應(yīng)激與自主神經(jīng)的腦區(qū)，但具體的迷走感覺(jué)神經(jīng)元類(lèi)型與心肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等心臟內(nèi)其他細(xì)胞類(lèi)型的相互作用以及對(duì)應(yīng)功能仍未明確。因此，闡明這些確切的分子進(jìn)程，對(duì)于開(kāi)發(fā)靶向治療手段、改善心肌梗死后患者的預(yù)后、降低臨床并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

近日，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)生物學(xué)系Vineet Augustine和心血管研究所Kevin R. King團(tuán)隊(duì)在Cell雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為A triple-node heart-brain neuroimmune loop underlying myocardial infarction的研究文章。該研究利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與單細(xì)胞核RNA測(cè)序技術(shù)，繪制心肌梗死后心臟細(xì)胞類(lèi)型組成的變化圖譜，同時(shí)結(jié)合化學(xué)遺傳學(xué)和神經(jīng)示蹤技術(shù)，鑒定出一條由迷走神經(jīng)傳入、下丘腦神經(jīng)元與頸上神經(jīng)節(jié)運(yùn)動(dòng)傳出通路共同構(gòu)成的、調(diào)控心肌梗死預(yù)后的信號(hào)軸，為心肌梗死的神經(jīng)靶向治療奠定理論基礎(chǔ)。

迷走神經(jīng)的胞體位于結(jié)狀-頸靜脈神經(jīng)節(jié)內(nèi)，作者假設(shè)感覺(jué)損傷的TRPV+神經(jīng)元感知心臟損傷并介導(dǎo)心室重構(gòu)。對(duì)結(jié)狀-頸靜脈神經(jīng)節(jié)內(nèi)細(xì)胞行scRNA-seq分析發(fā)現(xiàn)TRPV+神經(jīng)元與支配主動(dòng)脈弓PIEZO2+機(jī)械感覺(jué)神經(jīng)元在轉(zhuǎn)錄組上完全不同。作者在TRPV1-Cre小鼠的結(jié)狀-頸靜脈神經(jīng)節(jié)內(nèi)注射AAV2-hSyn-DIO-mCherry病毒靶向標(biāo)記，隨后使用左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎造模誘導(dǎo)心肌梗死模型，發(fā)現(xiàn)TRPV+迷走感覺(jué)神經(jīng)元數(shù)量在心肌梗死后顯著增加。組織透化結(jié)合顯微鏡繪制心肌梗死后TRPV+神經(jīng)元三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn) TRPV1 迷走感覺(jué)神經(jīng)纖維沿心臟后-前軸包繞并支配梗死邊界區(qū)。為了直接驗(yàn)證增加的TRPV+神經(jīng)元的作用，作者在心外膜涂抹樹(shù)脂毒素（resiniferatoxin，RTX）或者在結(jié)狀-頸靜脈神經(jīng)節(jié)消融TRPV+神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)相比于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組多項(xiàng)心臟核心指標(biāo)均得到顯著緩解，包括射血分?jǐn)?shù)、短軸縮短率、左心室（LV）收縮期與舒張期內(nèi)徑及容積。不僅如此，后續(xù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TRPV+迷走神經(jīng)元消融減少心臟交感神經(jīng)支配、促進(jìn)血管生成、抑制瘢痕形成和降低炎癥因子水平?？臻g轉(zhuǎn)錄組和單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)均證實(shí)TRPV+迷走神經(jīng)元消融后心臟抗氧化能力、血管生成能力和電傳導(dǎo)均得到改善?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明TRPV+迷走感覺(jué)神經(jīng)元是心肌梗死信號(hào)處理的核心節(jié)點(diǎn)，消融這類(lèi)神經(jīng)元具有明顯的心臟保護(hù)效應(yīng)。

迷走感覺(jué)神經(jīng)元將外周信號(hào)傳遞至大腦，那么中樞自主神經(jīng)通路如何響應(yīng)心臟損傷？下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）是交感傳出信號(hào)的核心調(diào)控中樞，也是已知的迷走感覺(jué)傳入信號(hào)的接收核團(tuán)【5】。作者發(fā)現(xiàn)心肌梗死后，PVN內(nèi)cFos表達(dá)顯著增加，而TRPV+迷走神經(jīng)元消融可以逆轉(zhuǎn)cFos的增加，證實(shí)迷走神經(jīng)傳輸心肌梗死損傷至中樞PVN。為了明確介導(dǎo)該效應(yīng)的神經(jīng)元亞型，作者使用免疫組化篩選發(fā)現(xiàn)心肌梗死后PVN神經(jīng)元與血管緊張素II 1a型受體（AT1aR）共定位。利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)（hM4Di）結(jié)合滲透泵持續(xù)輸注 CNO對(duì)室旁核AT1aR神經(jīng)元進(jìn)行長(zhǎng)期抑制可以緩解心肌梗死的病理?yè)p傷，復(fù)刻TRPV+迷走感覺(jué)神經(jīng)元消融的保護(hù)效應(yīng)，證實(shí)PVN是心肌梗死應(yīng)答的中樞節(jié)點(diǎn)。

心肌梗死伴隨顯著的神經(jīng)炎癥驅(qū)動(dòng)病理性心室重構(gòu)。對(duì)結(jié)狀-頸靜脈神經(jīng)節(jié)、星狀神經(jīng)節(jié)，和頸上交感神經(jīng)節(jié)中促炎細(xì)胞因子TNF-α與IL-1β水平進(jìn)行檢測(cè)篩選，發(fā)現(xiàn)心肌梗死小鼠的頸上神經(jīng)節(jié)中IL-1β水平顯著升高。向小鼠心肌內(nèi)注射逆行示蹤劑霍亂毒素B（CTB488），結(jié)果發(fā)現(xiàn)頸上神經(jīng)節(jié)的胞體出現(xiàn)標(biāo)記；此外，向頸上神經(jīng)節(jié)內(nèi)注射AAV9-hSyn-eGFP 病毒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頸上神經(jīng)節(jié)和心肌中檢測(cè)到GFP標(biāo)記，證實(shí)頸上神經(jīng)節(jié)對(duì)心臟存在直接的神經(jīng)支配。為了進(jìn)一步評(píng)估頸上神經(jīng)節(jié)中IL-1β上調(diào)對(duì)心肌梗死病理進(jìn)程的功能學(xué)意義，在小鼠心肌梗死后向雙側(cè)頸上神經(jīng)節(jié)中注射IL-1β中和抗體，發(fā)現(xiàn)小鼠的心臟功能出現(xiàn)顯著恢復(fù)。不僅如此，向健康小鼠的雙側(cè)頸上神經(jīng)節(jié)中注射小鼠重組IL-1β可以引起心功能降低。總之，這些數(shù)據(jù)表明頸上神經(jīng)節(jié)不僅對(duì)心臟存在直接的神經(jīng)投射，還會(huì)在心肌梗死刺激下出現(xiàn)IL-1β表達(dá)的特異性升高，提示頸上神經(jīng)節(jié)在心肌梗死驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，這項(xiàng)研究揭示一條大腦與心臟之間的三節(jié)點(diǎn)雙向環(huán)路，心肌梗死后，由TRPV1迷走感覺(jué)神經(jīng)元感知損傷（節(jié)點(diǎn)1），傳輸至下丘腦室旁核AT1aR神經(jīng)元完成中樞整合（節(jié)點(diǎn)2），最后由頸上神經(jīng)節(jié)經(jīng)IL-1β信號(hào)通路介導(dǎo)的交感傳出至心臟（節(jié)點(diǎn)3），影響心室重構(gòu)并加重心衰發(fā)展。該研究不僅對(duì)心腦軸提供進(jìn)一步的分子通路理解，也為心肌梗死的中樞靶向干預(yù)提供關(guān)鍵靶點(diǎn)。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.058

制版人： 十一

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