β-地中海貧血是一種因血紅蛋白β-珠蛋白鏈合成減少或缺失而導致的單基因遺傳病，全球每年有超過4萬名患兒出生。該病導致α-珠蛋白與非α-珠蛋白鏈比例失衡，過剩的α-珠蛋白形成毒性聚集體，引發(fā)貧血、無效紅細胞生成及鐵代謝紊亂。重型患者（輸血依賴型β-地中海貧血，TDT）需終身規(guī)律輸血和去鐵治療。雖然異基因造血干細胞移植可根治，但供者短缺、移植物抗宿主病等風險限制了廣泛應(yīng)用。重新激活胎兒血紅蛋白（HbF）的表達，成為治療該病的通用策略。

2026年4月8日，廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院賴永榕教授團隊與上海科技大學陳佳教授、復旦大學楊力研究員團隊在《自然》期刊發(fā)表題為《Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia》的臨床研究論文。該團隊完成了一項基于變壓器堿基編輯器（tBE）的自體CD34+造血干細胞療法CS-101的1期臨床試驗，評估其在5名TDT患者中的安全性和有效性。

研究團隊首先在臨床規(guī)模下驗證了tBE的編輯效率。從5名健康供者獲得的CD34+細胞中，tBE在BCL11A結(jié)合基序的平均編輯頻率達到62.1%，且僅誘導極低的插入缺失突變水平。體外紅系分化后，HbF平均百分比從對照組的13.7%升至45.3%，表達HbF的F細胞比例從20%升至44.9%。相比之下，tBE編輯所誘導的p21 mRNA水平遠低于Cas9核酸酶編輯，表明其細胞毒性更低。將編輯后的細胞移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)26周后，植入和分化能力與未編輯細胞無顯著差異，且編輯效率維持在40%左右。通過Cas-OFFinder、Digenome-seq和COSMID共預測145個潛在脫靶位點，在編輯組中均未檢測到明顯脫靶編輯，證實了tBE的高特異性。

隨后，團隊將該療法推進至臨床試驗。5名患者（含3例β0/β0或β0/β0樣基因型）接受了單次CS-101輸注，中位隨訪23個月。所有患者均實現(xiàn)中性粒細胞和血小板植入，中位時間分別為16天和25天。全部患者在輸注后中位18天停止紅細胞輸注，并從輸注后3個月起實現(xiàn)至少6個月的輸血獨立，且持續(xù)超過12個月。輸注后3個月，平均總血紅蛋白濃度達12.4 g/dL，HbF濃度達11.5 g/dL，并維持或繼續(xù)升高。HbF呈全細胞分布（≥94.7%）。在β0/β0基因型患者中，HbF幾乎達到100%，證實了該策略的有效性。

分析患者外周血和骨髓細胞發(fā)現(xiàn)，BCL11A結(jié)合基序的平均編輯頻率從輸注后1個月起穩(wěn)定維持在34%以上，并在整個隨訪期內(nèi)保持穩(wěn)定。編輯譜以C-to-T為主，同時伴有少量C-to-A和C-to-G編輯。電泳遷移率變動分析顯示，前10種主要編輯產(chǎn)物均可有效破壞BCL11A蛋白與啟動子的結(jié)合。在T細胞、B細胞、NK細胞、單核細胞和中性粒細胞等不同血細胞譜系中均檢測到穩(wěn)定編輯。重要的是，在145個預測的潛在脫靶位點中，未檢測到任何脫靶編輯事件，進一步驗證了tBE的臨床安全性。

此外，治療后患者外周血和骨髓中α-珠蛋白與非α-珠蛋白鏈比例維持在約50%，未出現(xiàn)失衡。對患者2的骨髓紅細胞凋亡分析顯示，24個月時仍有37.1%細胞表達凋亡標志物，但所有患者均實現(xiàn)了持續(xù)輸血獨立。血清鐵蛋白和肝臟鐵濃度在12個月時較基線下降，心臟鐵含量保持在安全范圍內(nèi)。不良事件主要為白消安清髓預處理相關(guān)的血液學毒性（貧血、白細胞減少等），無死亡或癌癥發(fā)生。

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