撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

近日，著名歌手鄧紫棋在直播中透露自己患有地中海貧血，因此常年被疲憊感困擾。這也讓“地中海貧血”這個(gè)罕見(jiàn)病走入大眾視野。

在許多關(guān)于鄧紫棋患有地中海貧血的報(bào)道中，都提及了這是一種“無(wú)法治愈的遺傳疾病”，但實(shí)際情況并非如此，在CRISPR 基因編輯技術(shù)的幫助下，我們已經(jīng)有了徹底治愈該疾病的療法。

就在幾天前，全球獎(jiǎng)金最高（300 萬(wàn)美元）的科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)、素有“科學(xué)界奧斯卡”之稱的“科學(xué)突破獎(jiǎng)”（Breakthrough Prize）授予了Stuart H. Orkin和Swee Lay Thein，他們二人因開(kāi)發(fā)了治療鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血的 CRISPR 基因編輯療法——Casgevy，這是首個(gè)獲批上市的 CRISPR 基因編輯療法，徹底改變了鐮狀細(xì)胞病和 β-地中海貧血的治療方式，為全球數(shù)百萬(wàn)患者提供了可能治愈的單次療法。

被低估的地中海貧血

很多人對(duì)地中海貧血的認(rèn)知，仍停留在“普通貧血” 的范疇，但實(shí)際上，地中海貧血并不是我們常說(shuō)的貧血（通常所說(shuō)的貧血為缺鐵性貧血），而是一種因基因突變導(dǎo)致的“溶血性遺傳疾病”，具體來(lái)說(shuō)，患者編碼血紅蛋白核心蛋白組分珠蛋白的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致珠蛋白（α珠蛋白或β珠蛋白）合成不足或完全缺失，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白不足、紅細(xì)胞變得脆弱易破裂，從而引發(fā)慢性溶血性貧血癥狀。

該疾病因最早在地中海沿岸國(guó)家發(fā)現(xiàn)而得名。該疾病雖屬于罕見(jiàn)疾病，但在我國(guó)廣東、廣西等地區(qū)高發(fā)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每9 個(gè)廣東人就有 1 人攜帶了地中海貧血致病基因突變。鄧紫棋作為中國(guó)香港人（祖籍廣東），攜帶地中海貧血致病基因突變也就不足為奇了。

地中海貧血的可按嚴(yán)重程度分為輕型、中間型和重型。輕型患者（例如鄧紫棋）僅攜帶一個(gè)突變基因（即雜合子），癥狀不明顯，雖易感疲勞，但容易被忽視，具有隱匿性，常在體檢中偶然發(fā)現(xiàn)。中間型患者仍有部分正常珠蛋白合成，通常不依賴定期輸血即可維持生命，但可能表現(xiàn)出肝脾腫大、骨骼改變、發(fā)育遲緩等癥狀。重型患者（例如輸血依賴型 β-地中海貧血）因攜帶兩個(gè)突變基因（即純合子）導(dǎo)致幾乎完全沒(méi)有正常珠蛋白合成，必須依賴定期輸血以維持生命，此外，長(zhǎng)期輸血會(huì)導(dǎo)致鐵過(guò)載等嚴(yán)重并發(fā)癥，患者還需進(jìn)行終身排鐵治療。

對(duì)于輸血依賴型 β-地中海貧血患者，定期輸血、終身排鐵的治療方法，不僅帶來(lái)了身體上的痛苦，還帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者及家庭生活質(zhì)量下降。

以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，為實(shí)現(xiàn)β-地中海貧血等遺傳疾病的“功能性治愈”帶來(lái)了前所未有的希望。

CRISPR 治療地貧的底層邏輯

CRISPR作為一種基因編輯工具，究竟是如何治療β-地中海貧血的呢？這就不得不提到前面提到的Swee Lay Thein和Stuart H. Orkin的貢獻(xiàn)。

人體在胎兒時(shí)期會(huì)表達(dá)胎兒血紅蛋白HbF（由 α珠蛋白和 γ珠蛋白組成），而在出生后則會(huì)關(guān)閉 HbF 的表達(dá)，轉(zhuǎn)而表達(dá)成人血紅蛋白HbA（由 α珠蛋白和 β珠蛋白組成），β-地中海貧血患者因基因突變無(wú)法產(chǎn)生 β珠蛋白，從而導(dǎo)致成人血紅蛋白HbA合成不足。

Swee Lay Thein將持續(xù)生成胎兒血紅蛋白 HbF 的基因定位在了 2 號(hào)染色體上，并隨后確定了BCL11A基因是關(guān)鍵遺傳因素。而Stuart H. Orkin 進(jìn)一步證明了 BCL11A 是胎兒血紅蛋白 HbF 的主要抑制因子，在出生后會(huì)關(guān)閉其生成，他還發(fā)現(xiàn)，一個(gè)特定的增強(qiáng)子區(qū)域控制著 BCL11A 的表達(dá)，且僅在紅細(xì)胞中起作用，這為治療干預(yù)提供了一個(gè)精確且安全的目標(biāo)，不會(huì)影響其他細(xì)胞。

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，Casgevy 療法的原理就很明朗了——提取患者的造血干細(xì)胞，使用 CRISPR-Cas9 精準(zhǔn)切割 BCL11A 基因的增強(qiáng)子序列，導(dǎo)致該基因在紅細(xì)胞系中沉默，從而解除其對(duì)胎兒血紅蛋白 HbF 的抑制作用。將這些基因編輯的造血干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，新生的紅細(xì)胞便能持續(xù)生成胎兒血紅蛋白 HbF，替代患者成人血紅蛋白 HbA 發(fā)揮作用。這些回輸?shù)母杉?xì)胞能夠長(zhǎng)期存活并不斷產(chǎn)生功能正常的紅細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)“一次治療、終身有效”。

總的來(lái)說(shuō)，Casgevy 療法沒(méi)有直接修復(fù) β-地中海貧血患者突變的β-珠蛋白基因，而是采用了一種“曲線救國(guó)”的策略——關(guān)閉“抑制開(kāi)關(guān)” BCL11A，重啟了人體中備份血紅蛋白合成基因。

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)帶來(lái)治療新選擇

Casgevy 療法的獲批是遺傳疾病治療領(lǐng)域的里程碑突破，與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)也已有多家創(chuàng)新企業(yè)積極布局 β-地中海貧血基因療法的開(kāi)發(fā)，他們依托自主研發(fā)能力，在技術(shù)路線上尋求突破，例如，邦耀生物、正序生物、本導(dǎo)基因等，它們或采用不同的遞送系統(tǒng)，或采用不同的基因編輯工具，或采用基因替代而非基因編輯技術(shù)，嘗試解決已獲批療法的安全性痛點(diǎn)，為患者提供更穩(wěn)妥的治療選擇。

以邦耀生物為例，其自主研發(fā)的BRL-101療法，早在2020 年就發(fā)布了全球首例 CRISPR 基因編輯成功治療 β0/β0 型重度地中海貧血（β-地中海貧血的最嚴(yán)重形式）臨床數(shù)據(jù)，這也是國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)進(jìn)度最快的 β-地中海貧血基因編輯療法，已處于多中心 2 期臨床試驗(yàn)階段，據(jù)其此前披露的臨床數(shù)據(jù)顯示，接受治療十多位患者均100% 擺脫輸血依賴，其中首例接受治療的患者更是“脫貧”已近6年時(shí)間。

BRL-101 療法與此次獲得科學(xué)突破獎(jiǎng)的 Casgevy 療法采用同樣的 CRISPR 基因編輯路線，即提取患者自身造血干細(xì)胞，利用基因編輯技術(shù)精準(zhǔn)修飾 BCL11A 基因增強(qiáng)子，重新激活 γ-珠蛋白表達(dá)，從而重啟胎兒血紅蛋白 HbF 的生成。

此外，與已上市及正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的病毒載體類基因編輯療法相比，BRL-101 療法的一大核心優(yōu)勢(shì)在于完成了技術(shù)革新，采用非病毒載體技術(shù)。相較于傳統(tǒng)的病毒載體基因療法，非病毒載體遞送方式從根本上消除了病毒載體整合帶來(lái)的潛在致瘤風(fēng)險(xiǎn)。BRL-101 療法還經(jīng)過(guò)了大量的脫靶研究驗(yàn)證，證實(shí)了無(wú)明顯脫靶效應(yīng)。該療法在保證高效編輯的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)了更高水平的安全保障，針對(duì)性解決了核心的安全痛點(diǎn)。

值得一提的是，Casgevy 療法的售價(jià)高達(dá)220 萬(wàn)美元，這已不足以用天價(jià)來(lái)形容了。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)對(duì) β-地中海貧血基因療法的投入，是我國(guó)罕見(jiàn)病基因治療領(lǐng)域自主創(chuàng)新能力提升的體現(xiàn)，不僅為廣大患者帶來(lái)了治愈希望，更有望提高治療的可及性，為全球患者提供“中國(guó)方案”的選擇。

罕見(jiàn)病需要被看見(jiàn)

罕見(jiàn)病，指那些發(fā)病率極低的疾病，但實(shí)際上，罕見(jiàn)病種類眾多（已知上萬(wàn)種），導(dǎo)致患有罕見(jiàn)病的總?cè)藬?shù)并不低，據(jù)估計(jì)，全世界超過(guò) 4 億人受到罕見(jiàn)病影響。但由于單個(gè)罕見(jiàn)病類型的患者數(shù)量低，藥物或療法開(kāi)發(fā)成本高，開(kāi)發(fā)公司往往難以因此盈利，這讓廣大罕見(jiàn)病患者成了“被忽視的群體”，只有不到 5% 的罕見(jiàn)病有治療藥物或方法。

2026 年的科學(xué)突破獎(jiǎng)，在生命科學(xué)領(lǐng)域授予了三個(gè)在罕見(jiàn)病領(lǐng)域做出開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)研究團(tuán)隊(duì)，分別是遺傳性失明的 AAV 基因療法開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)；鐮狀細(xì)胞病和 β-地中海貧血的 CRISPR 基因編輯療法開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)；以及漸凍癥和額顳葉癡呆的關(guān)鍵遺傳病因的發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)。這凸顯了罕見(jiàn)病研究領(lǐng)域受到了越來(lái)越多的關(guān)注。

鄧紫棋患有地中海貧血的消息則引發(fā)廣泛關(guān)注 ，也 讓這種罕見(jiàn)病被更多人看見(jiàn)和了解 。 相信 隨著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)的技術(shù) 迭代與持續(xù)創(chuàng)新， 終有一天，地中海貧血將不再是伴隨終身的遺傳病，“一次治療、終身治愈” 的愿景，終將照進(jìn)每一位患者的現(xiàn)實(shí)。