撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

在基因療法和 mRNA 疫苗研發(fā)中，精準(zhǔn)控制蛋白質(zhì)表達(dá)一直是個(gè)關(guān)鍵難題。傳統(tǒng)的 mRNA 翻譯機(jī)制依賴(lài)其“帽子結(jié)構(gòu)”，但在細(xì)胞應(yīng)激或病毒感染時(shí)，這種機(jī)制常常失效。這時(shí)，一種名為IRES（內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)）的 RNA 元件就成為了救命稻草，這是一段位于 mRNA 5' 端非翻譯區(qū)的特殊序列，它能繞過(guò)帽子結(jié)構(gòu)直接啟動(dòng)翻譯，因此成為合成生物學(xué)和治療性有效載荷表達(dá)中極具吸引力的工具。

然而，IRES 的研究和應(yīng)用長(zhǎng)期受限于兩個(gè)瓶頸：一是識(shí)別困難，傳統(tǒng)方法耗時(shí)費(fèi)力；二是設(shè)計(jì)更難，其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系讓理性設(shè)計(jì)難以實(shí)現(xiàn)。

2026 年 4 月 24 日，斯坦福大學(xué)叢樂(lè)教授、普林斯頓大學(xué)王夢(mèng)迪教授作為共同通訊作者（褚晏伊、尹笛、于丹、徐廣雪為共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Machine Intelligence上發(fā)表了題為：Programmable RNA translation through deep learning-driven IRES discovery and de novo generation 的研究論文。論文第一作者褚晏伊博士已加入中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生化細(xì)胞所），任獨(dú)立研究員。

該研究構(gòu)建了一個(gè)全面的端到端 AI 框架，將 IRES 的精準(zhǔn)識(shí)別（IRES-LM）、進(jìn)化優(yōu)化（IRES-EA）和從頭生成（IRES-DM）統(tǒng)一起來(lái)。這一框架為可編程 RNA 翻譯建立了一種穩(wěn)健方法，擴(kuò)大了用于推進(jìn)下一代生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)和 RNA 療法的分子工具包。

三駕馬車(chē)：攻克 IRES 難題

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)端到端的 AI 框架，包含三個(gè)核心組件——IRES-LM、IRES-EA和IRES-DM，就像三位各司其職的專(zhuān)家，共同解決了 IRES 研究中的三大難題。

IRES-LM：火眼金睛的識(shí)別專(zhuān)家

首先需要準(zhǔn)確識(shí)別IRES。傳統(tǒng)方法依賴(lài)手工特征，效果有限。研究團(tuán)隊(duì)訓(xùn)練了兩個(gè)語(yǔ)言模型——專(zhuān)門(mén)研究 5'UTR 的 UTR-LM 和擅長(zhǎng)非編碼 RNA 分析的 RNA-FM，讓它們學(xué)習(xí) 46774 個(gè)標(biāo)記序列。

這個(gè)名為 IRES-LM 的模型組合表現(xiàn)驚人：在線性 mRNA IRES 識(shí)別上，曲線下面積（AUC）和 F1 分?jǐn)?shù)比現(xiàn)有最佳方法提高了15%。更厲害的是，它雖然只訓(xùn)練了線性 RNA 數(shù)據(jù)，卻能準(zhǔn)確識(shí)別出所有21個(gè)經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的環(huán)狀 RNA 的 IRES，而其他方法最多只能識(shí)別出 15 個(gè)。

IRES-EA：精準(zhǔn)改造的進(jìn)化大師

識(shí)別之后是改造IRES。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了 IRES-EA 進(jìn)化算法，能夠通過(guò)定向突變誘導(dǎo) IRES 功能。算法會(huì)"掩蔽"序列中的某些位置，然后根據(jù) IRES-LM 的預(yù)測(cè)，選擇最可能增強(qiáng)功能的突變。

在 37293 個(gè)非 IRES 序列的計(jì)算評(píng)估中，60% 被成功轉(zhuǎn)化為預(yù)測(cè)的 IRES 序列，其中 5% 達(dá)到了 90% 以上的高 IRES 概率。大規(guī)模并行報(bào)告實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了 12000 個(gè)突變序列，98.4% 都獲得了可檢測(cè)的IRES功能。

IRES-DM：創(chuàng)意無(wú)限的設(shè)計(jì)師

最后是從頭生成IRES。IRES-DM 這個(gè)基于擴(kuò)散模型（diffusion model ）的系統(tǒng)能夠從隨機(jī)噪聲中生成全新的 IRES 序列，它不需要任何模板，完全憑“想象力”從頭設(shè)計(jì)。

驗(yàn)證結(jié)果顯示，IRES-DM 生成的序列中，99.3% 都具有功能 IRES 活性。更神奇的是，它能設(shè)計(jì)出與天然 IRES 序列相似度僅 27.6%、但二級(jí)結(jié)構(gòu)高度相似的變體，揭示了實(shí)現(xiàn) IRES 功能的多條進(jìn)化路徑。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：從計(jì)算預(yù)測(cè)到真實(shí)功能

AI 設(shè)計(jì)得再好，最終還是要看實(shí)際效果。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)雙熒光雙順?lè)醋訄?bào)告系統(tǒng)進(jìn)行了大規(guī)模驗(yàn)證。

他們將細(xì)胞根據(jù) GFP/mCherry 比例分成四個(gè)區(qū)間，然后通過(guò)下一代測(cè)序量化各區(qū)間中的序列豐度。對(duì) IRES-EA 改造的 12000 個(gè)突變序列的測(cè)試顯示，98.4% 的序列都表現(xiàn)出功能活性。對(duì) IRES-DM 從頭生成的另一組 12000 個(gè)序列的測(cè)試更是表現(xiàn)出 99.3% 的功能活性。

特別值得注意的是，AI 不僅復(fù)制了自然界中常見(jiàn)的高活性基序，還發(fā)現(xiàn)了自然進(jìn)化中很少使用但活性很高的新模式，這意味著 AI 正在探索自然進(jìn)化未曾涉足的序列空間。

意義與前景：打開(kāi) RNA 療法新天地

這項(xiàng)研究的價(jià)值不僅在于技術(shù)突破，更在于它為整個(gè) RNA 療法領(lǐng)域打開(kāi)了新的可能性。

首先，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控制，通過(guò) AI 設(shè)計(jì)和生成的 IRES，研究人員可以更精確地調(diào)控治療性蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，這對(duì)于癌癥治療、遺傳病治療等都至關(guān)重要。

其次，提升 RNA 疫苗效果，工程化的 IRES 可以增強(qiáng) mRNA 和環(huán)狀 RNA 疫苗的翻譯效率，提高疫苗的保護(hù)效果。

第三，允許多基因協(xié)同表達(dá)，IRES 允許在同一個(gè) mRNA 上表達(dá)多個(gè)蛋白質(zhì)，這對(duì)于需要多種蛋白質(zhì)協(xié)同作用的復(fù)雜療法特別有價(jià)值。

最后，提供基礎(chǔ)研究新工具，可用于系統(tǒng)性研究 IRES 的工作機(jī)制，探索翻譯調(diào)控的深層規(guī)律。

從精準(zhǔn)識(shí)別到定向改造，再到從頭生成，這套 AI 框架展現(xiàn)了深度學(xué)習(xí)在生命科學(xué)中的巨大潛力。它不僅是技術(shù)上的突破，更代表了一種研究范式的轉(zhuǎn)變——從依賴(lài)自然進(jìn)化的偶然發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)向基于深度理解的理性設(shè)計(jì)。

2024 年 4 月 5 日，普林斯頓大學(xué)王夢(mèng)迪團(tuán)隊(duì)（褚晏伊、于丹為共同第一作者）在Nature Machine Intelligence上發(fā)表了題為：A 5′ UTR language model for decoding untranslated regions of mRNA and function predictions 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種語(yǔ)言模型（language model）——UTR-LM，該模型利用其語(yǔ)義表征能力解碼 mRNA 的 5'UTR 區(qū)并預(yù)測(cè)其功能，并在此基礎(chǔ)上生成 mRNA 的 5'UTR 序列，其中，生成的新冠病毒 S 蛋白的 mRNA 的 5'UTR區(qū)，相比現(xiàn)有的優(yōu)化的 5'UTR 區(qū)，能夠?qū)?S 蛋白生成水平大幅提高 32.5%，從而幫助開(kāi)發(fā)更有效的 mRNA 疫苗。

5′UTR 功能預(yù)測(cè)與設(shè)計(jì)的 UTR-LM 模型

褚晏伊實(shí)驗(yàn)室正在招聘 AI 背景的研究生、研究助理、博士后、副研究員，歡迎聯(lián)系：yanyi.chu@sibcb.ac.cn。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s42256-026-01213-z

2. https://www.nature.com/articles/s42256-024-00823-9