筆者導(dǎo)讀

2024 年 10 月，顏寧團(tuán)隊(duì)在 PNAS 雜志發(fā)文報(bào)道了團(tuán)隊(duì)新開發(fā)的「酷尋」（CryoSeek），這是一種全新的研究范式，它不再依賴已知的序列信息，而是將冷凍電鏡（Cryo-EM）從傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)解析工具，轉(zhuǎn)變?yōu)樘剿魑粗锎蠓肿拥摹赴l(fā)現(xiàn)引擎」。例如，通過分析清華荷塘水樣，成功發(fā)現(xiàn)了多種前所未有的糖質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)等。2026 年 4 月，顏寧團(tuán)隊(duì)在 Cell Chemical Biology 雜志發(fā)表了題為 CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies 的研究論文，再次利用「 酷尋」策略，系統(tǒng)解析了從清華荷塘（TLP）水樣中發(fā)現(xiàn)的 5 種新型糖纖維（TLP-0、TLP-2、TLP-3、TLP-4b、TLP-IPT）的高分辨率結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步揭示糖介導(dǎo)的相互作用（Glycan-mediated interactions）是組裝這些不同纖維的關(guān)鍵力量。

顏寧于 2023 年當(dāng)選中國科學(xué)院院士，現(xiàn)任深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)始院長，其團(tuán)隊(duì)主要利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段，去探索生命科學(xué)的奧秘，例如成功解析了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT1 的三維晶體結(jié)構(gòu)，以及真核生物電壓門控鈉離子和鈣離子通道等一系列關(guān)鍵膜蛋白的高分辨率結(jié)構(gòu)，為理解相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制和藥物開發(fā)奠定了分子基礎(chǔ)。截至目前，顏寧院士以通訊作者在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell（10 篇）、Nature（15 篇）、Science（12 篇）發(fā)表論文 37 篇?。ㄎ恼路旁谖哪﹨⒖嘉墨I(xiàn)列表里供大家查閱，如有未統(tǒng)計(jì)到的研究，歡迎在評(píng)論區(qū)補(bǔ)充）

2009 年 11 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文，解析了甲酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 FocA 的結(jié)構(gòu)，并揭示了一個(gè)五聚體水通道蛋白樣通道。2010 年 4 月，團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)文，解析了秀麗隱桿線蟲凋亡體的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn) CED-4 蛋白以八聚體（octameric）形式組裝，形成一個(gè)碗狀結(jié)構(gòu)。9 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文，解析了巖藻糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外向開放構(gòu)象的結(jié)構(gòu)。2011 年 3 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文揭示了尿嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 UraA 的結(jié)構(gòu)與機(jī)制。2012 年 1 月，團(tuán)隊(duì)在 Science 期刊發(fā)文解析了 TAL 效應(yīng)器對(duì) DNA 序列特異性識(shí)別的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。5 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文解析了 NaChBac 電壓門控鈉通道直系同源物的晶體結(jié)構(gòu)。10 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文解析了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT1-4 的細(xì)菌同源物的晶體結(jié)構(gòu)。2013 年 10 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文解析了 PPR 蛋白對(duì)單鏈 RNA 模塊化識(shí)別的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。2014 年 5 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文解析了人類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT1 的晶體結(jié)構(gòu)。12 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文解析了近原子分辨率下兔蘭尼堿受體 RyR1 的結(jié)構(gòu)。2015 年 7 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊連發(fā)兩篇，一篇揭示了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白配體識(shí)別與轉(zhuǎn)運(yùn)的分子基礎(chǔ)。同月，團(tuán)隊(duì)在 Science 期刊發(fā)文解析了一類分支桿菌中 Insig 同源蛋白 MvINS 的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，并揭示了人源 Insig 蛋白感受調(diào)控細(xì)胞內(nèi)固醇類分子水平的生化機(jī)制；第二篇 Science 解析了電壓門控鈣通道 Cav1.1 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。2016 年 5 月，團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)文解析人源 NPC1 蛋白結(jié)構(gòu)，并揭示其介導(dǎo)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和埃博拉病毒入侵的分子機(jī)制。8 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文解析了 3.6 埃分辨率下電壓門控鈣通道 Cav1.1 的結(jié)構(gòu)。9 月，團(tuán)隊(duì)在 Science 期刊發(fā)文解析了 2 型蘭尼堿受體 RyR2 門控機(jī)制的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。2017 年 2 月，團(tuán)隊(duì)在 Science 期刊發(fā)文解析了近原子分辨率下真核電壓門控鈉通道的結(jié)構(gòu)。7 月，團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)文報(bào)道電鰻 NaV1.4-β1 復(fù)合體近原子分辨率結(jié)構(gòu)。6 月，團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)文人源脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)膜蛋白 ABCA1 近原子分辨率結(jié)構(gòu)。

2018 年 6 月，團(tuán)隊(duì)在 Science 連發(fā)兩篇解析了人 Patched1 識(shí)別 Sonic Hedgehog 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；以及動(dòng)物毒素調(diào)控電壓門控鈉通道的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。9 月，團(tuán)隊(duì)在 Science 期刊發(fā)文揭示人源電壓門控鈉通道 Nav1.4 與 β1 亞基復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。2019 年 2 月，團(tuán)隊(duì)在 Science 期刊連發(fā)兩篇解析了人源鈉通道 Nav1.2 與特異性阻斷毒素 μ-芋螺毒素 KIIIA 復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)和人源 Nav1.7 通道與輔助亞基及動(dòng)物毒素復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。2019 年 5 月，團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)文揭示了哺乳動(dòng)物電壓門控鈣通道配體調(diào)控的分子基礎(chǔ)。7 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文揭示了鈣調(diào)蛋白對(duì)心臟蘭尼堿受體 2 調(diào)控的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。11 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文揭示了人 Cav3.1 未結(jié)合態(tài)及拮抗劑結(jié)合態(tài)的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

2020 年 5 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊連發(fā)兩篇揭示了人二酰甘油 O-?；D(zhuǎn)移酶 1 的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制；以及人 ACAT1 催化及底物特異性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。8 月，團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)文揭示了抑制惡性瘧原蟲糖攝入的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。6 月，團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)文解析膽固醇進(jìn)入細(xì)胞的分子機(jī)制。2021 年 1 月，團(tuán)隊(duì)在 Science 期刊發(fā)文解析了人源 Scap 與 Insig-2 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，并揭示了固醇類分子如何調(diào)控二者的相互作用。7 月，團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)文揭示鎮(zhèn)痛藥齊考諾肽阻斷人類 N 型鈣離子通道 Cav2.2 的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。2022 年 11 月，團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)文揭示了丙肝藥物與抗心律失常藥物聯(lián)用導(dǎo)致嚴(yán)重副作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。2023 年 11 月，團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)文揭示藥物調(diào)控鈣離子通道 Cav1.2 高分辨結(jié)構(gòu)。2024 年 3 月，團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)文揭示聚糖介導(dǎo)生物復(fù)雜構(gòu)造組裝的分子機(jī)制。

2026 年 4 月 23 日，顏寧/黃雋豪/閆創(chuàng)業(yè)等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 發(fā)表了題為 Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes 的研究論文。

來源：Science

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958

研究團(tuán)隊(duì)利用高分辨率冷凍電鏡技術(shù)，并結(jié)合自主研發(fā)的基于人工智能的自動(dòng)糖質(zhì)建模軟件（EModelG）以及糖蛋白質(zhì)譜驗(yàn)證等，解析了利用光照搖床培養(yǎng)的金藻 Ochromonas danica 的管狀纖絨毛（tubular mastigomenes）的精細(xì)結(jié)構(gòu)。同時(shí)，他們還揭示了由六種 OCM 蛋白（OCM1-OCM6）構(gòu)成的螺旋管狀組裝體，其 EGF 樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成管壁內(nèi)層，而富含糖質(zhì)的區(qū)域則分布于外表面。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)還系統(tǒng)鑒定了多種類型的 N-糖和 O-糖，除了經(jīng)典的高甘露糖型和復(fù)合型 N-糖外，他們還發(fā)現(xiàn)了一種位于 AND 基序（Asn-Ala-Asn-Asp）上的非經(jīng)典的 N-糖，其以 D-木糖起始并連接線性甘露糖鏈，表面刺突由密集的 O-糖包裹 PSXX 四肽重復(fù)序列構(gòu)成，在每個(gè)重復(fù)單元中，兩個(gè)糖鏈連接在三羥基化的脯氨酸上，一個(gè)糖鏈連接在絲氨酸上。

來源：Science

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958

此外，糖殘基種類達(dá) 8 種，并存在乙?；?、甲基化、硫酸化等共價(jià)修飾，沿糖原纖維核心分布著由糖、氨基酸和水分子配位的陽離子，其中甘露糖以扭船式構(gòu)象參與配位，從而穩(wěn)定整體結(jié)構(gòu)。

最后，通過結(jié)構(gòu)比對(duì)和系統(tǒng)進(jìn)化分析，研究人員發(fā)現(xiàn)高甘露型「 糖橋」結(jié)構(gòu)在病毒、原核生物、真菌、植物和哺乳動(dòng)物中廣泛存在，提示其具有保守的識(shí)別功能。同時(shí)，PSXX 型糖質(zhì)纖維在糖鏈組成和連接方式上與前期報(bào)道的 TLP-4a/4b 糖原纖維既有保守的核心基序，又顯示出物種特異的多樣性。因此，該研究結(jié)果展示了高分辨率冷凍電鏡直接解析復(fù)雜糖鏈序列和空間結(jié)構(gòu)的能力，為糖生物學(xué)研究提供了新的方法學(xué)框架和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

來源：Science

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958

結(jié)語

據(jù)悉，該研究早在 2026 年 1 月 28 日，就發(fā)布在浪淘沙預(yù)印本平臺(tái)，題目為 AI-facilitated high-resolution cryo-EM analyses of tubular mastigonemes reveal the structural roles of N- and O-glycans。顏寧教授還發(fā)微博稱該研究將會(huì)是自己未來十年回首科研生涯時(shí)的代表作之一。

https://doi.org/10.65215/LTSpreprints.2026.01.28.000106

來源：微博

被顏寧教授視作「未來十年代表作之一」的這項(xiàng)研究，選擇首發(fā)于浪淘沙預(yù)印本平臺(tái)，且研究發(fā)布時(shí)，她還特意提及了平臺(tái)新上線的 「認(rèn)證用戶評(píng)論功能」，這一選擇本身就釋放出了強(qiáng)烈的學(xué)術(shù)信號(hào)。

前沿科學(xué)成果的傳播與學(xué)術(shù)評(píng)價(jià)體系，正朝著更快速、更開放的方向發(fā)展，即時(shí)的學(xué)術(shù)對(duì)話正在成為新的行業(yè)趨勢(shì)。這種預(yù)印本首發(fā)的模式，不僅能讓重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)以更快的速度實(shí)現(xiàn)全球共享，打破了傳統(tǒng)期刊發(fā)表的時(shí)間壁壘，平臺(tái)自帶的互動(dòng)社區(qū)屬性，還能圍繞突破性研究匯聚全球同行的智慧，讓學(xué)術(shù)討論不再局限于期刊論文的發(fā)表與引用，這也為新的科研合作與成果驗(yàn)證創(chuàng)造了更多可能。

此外，研究提到 「PSXX 型糖質(zhì)纖維在糖鏈組成和連接方式上與前期報(bào)道的 TLP-4a/4b 糖質(zhì)纖維既有保守的核心基序，又顯示出物種特異的多樣性?！蛊渲?，TLP-4a/4b 糖質(zhì)纖維正是通過 「酷尋」（CryoSeek）這一新型研究范式發(fā)現(xiàn)。值得一提的是，圍繞酷尋策略，顏寧院士團(tuán)隊(duì)在 PNAS、Cell Chemical Biology 期刊以及預(yù)印本平臺(tái) biorxiv、浪淘沙發(fā)布了 7 篇研究。這一研究新范式將對(duì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)具有重要意義，同時(shí)，也期待顏寧院士團(tuán)隊(duì)發(fā)布更多高水平研究成果。

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