撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在生命科學(xué)領(lǐng)域，RNA的三維（3D）結(jié)構(gòu)解析一直是塊“硬骨頭”。與相對穩(wěn)定的蛋白質(zhì)不同，RNA 分子天生靈活多變，能在不同構(gòu)象間切換，這對其功能至關(guān)重要，但也讓實(shí)驗(yàn)測定其精確三維結(jié)構(gòu)變得異常困難。此外，傳統(tǒng)的計算方法也常常束手無策。

然而，這一困局正被來自中國團(tuán)隊的一項研究成果所打破。

2026 年 4 月 21 日，山東大學(xué)楊建益教授團(tuán)隊（王文愷博士為論文第一作者）在 Nature 子刊Nature Machine Intelligence上發(fā)表了題為：Predicting RNA 3D structure and conformers using a pre-trained secondary structure model and structure-aware attention 的研究論文。

該研究開發(fā)了一個名為trRosettaRNA2的 AI 新算法，它不僅能夠高精度預(yù)測 RNA 的靜態(tài)三維結(jié)構(gòu)，更能捕捉其動態(tài)構(gòu)象變化，在國際權(quán)威結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽 CASP16 中，力壓包括AlphaFold3在內(nèi)的所有對手，取得 RNA 結(jié)構(gòu)預(yù)測自動算法組冠軍。此外，研究團(tuán)隊還將其應(yīng)用于核糖核酸酶 P RNA 的結(jié)構(gòu)預(yù)測，結(jié)果顯示，即使沒有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，trRosettaRNA2 也能成功捕捉到其結(jié)構(gòu)異質(zhì)性，顯示出預(yù)測 RNA 多種構(gòu)象的潛力。

核心創(chuàng)新：用“二維藍(lán)圖”指導(dǎo)“三維施工”

相較于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析和預(yù)測，確定RNA的三維（3D）結(jié)構(gòu)和構(gòu)象體，仍然是結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的一個重大挑戰(zhàn)，這主要是由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的稀缺、RNA 分子固有的靈活性以及當(dāng)前實(shí)驗(yàn)和計算方法的局限性。

在這項新研究中，研究團(tuán)隊的核心思路非常巧妙：既然 RNA 三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)稀缺是主要瓶頸，那就另辟蹊徑，從海量且易得的 RNA 二級結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中尋找突破口。

我們可以把 RNA 想象成一棟復(fù)雜的建筑：一級結(jié)構(gòu)（序列）：就像建筑材料的排列順序；二級結(jié)構(gòu)：是這些材料局部折疊形成的穩(wěn)定“模塊”或“骨架藍(lán)圖”，例如哪些部分會配對形成雙螺旋，哪些部分會形成環(huán)；三級結(jié)構(gòu)：最終建成的、具有完整功能的立體建筑。

trRosettaRNA2的創(chuàng)新在于，它內(nèi)部集成了一個預(yù)訓(xùn)練的二級結(jié)構(gòu)（Secondary Structure，SS）先驗(yàn)?zāi)K。這個模塊在包含海量 RNA 二級結(jié)構(gòu)信息的數(shù)據(jù)庫上進(jìn)行了訓(xùn)練，能像一位經(jīng)驗(yàn)豐富的建筑師，僅憑 RNA 序列就快速、準(zhǔn)確地繪制出“二維結(jié)構(gòu)藍(lán)圖”。這個模塊本身就是一個獨(dú)立的、性能頂尖的 RNA 二級結(jié)構(gòu)預(yù)測工具——trRNA2-SS。

更重要的是，trRosettaRNA2并非簡單地將這份“藍(lán)圖”作為固定約束，而是通過一種名為 “二級結(jié)構(gòu)感知注意力”（SS-aware attention）機(jī)制，讓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在預(yù)測三維坐標(biāo)時，能動態(tài)地、有側(cè)重地參考這份藍(lán)圖信息，從而更精準(zhǔn)地搭建出最終的“三維建筑”，甚至模擬出建筑在不同狀態(tài)下的幾種可能形態(tài)（即構(gòu)象異構(gòu)體）。

性能卓越：以小博大，超越巨頭

在嚴(yán)格的基準(zhǔn)測試中，trRosettaRNA2展現(xiàn)出了令人矚目的性能：

精度領(lǐng)先：在標(biāo)準(zhǔn)測試集 TS28 上，trRosettaRNA2 的預(yù)測精度（以 RMSD 衡量）比其前代模型提升了 24%，并且在多項關(guān)鍵指標(biāo)上優(yōu)于AlphaFold3，同時產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)沖突更少，物理合理性更高。

效率驚人：trRosettaRNA2 的模型參數(shù)量僅為約 3000 萬，是 AlphaFold3 的約 1/12，RoseTTAFoldNA 的 1/2。其訓(xùn)練成本也大幅降低，僅用單個 A100/A800 GPU 訓(xùn)練了約 33天，遠(yuǎn)低于其他主流方法。這真正實(shí)現(xiàn)了“小而精”的高效預(yù)測。

盲測奪冠：在最具挑戰(zhàn)性的 CASP16 RNA 結(jié)構(gòu)盲測中（參賽者不知道所預(yù)測的 RNA 的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)，純粹比拼預(yù)測能力），基于 trRosettaRNA2 的“Yang-Server”在全部 36 個 RNA 單體靶標(biāo)上，位列所有自動化服務(wù)器第一名，總排名在 64 個參賽組中高居第四，僅次于三個人工干預(yù)團(tuán)隊，超過了 AlphaFold3 服務(wù)器（排名第九）。

應(yīng)用潛力：從靜態(tài)到動態(tài)

這項研究的另一大亮點(diǎn)是成功預(yù)測了 RNA 的構(gòu)象異構(gòu)體。研究團(tuán)隊以核糖核酸酶 P（RNase P）RNA 為例，成功復(fù)現(xiàn)了其在原子力顯微鏡實(shí)驗(yàn)中觀察到的多種構(gòu)象，而這一切無需依賴任何實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為輸入。這意味著，trRosettaRNA2 不僅能給出 RNA 的“標(biāo)準(zhǔn)證件照”，還能推演出它的“動態(tài)生活影像”，為理解 RNA 如何通過形變來行使功能（例如基因調(diào)控、催化反應(yīng)）提供了強(qiáng)大的計算工具。

trRosettaRNA2 的成功，標(biāo)志著 RNA 三維結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域邁出了堅實(shí)的一步。它通過巧妙地利用更豐富的二級結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)作為先驗(yàn)知識，以更高效、更精準(zhǔn)的方式解決了三維結(jié)構(gòu)預(yù)測的難題，并在國際頂級競賽中證明了其領(lǐng)先地位。這一成果不僅將極大推動非編碼 RNA 功能機(jī)制、RNA 藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)等基礎(chǔ)研究，也為整個計算結(jié)構(gòu)生物學(xué)提供了新的思路——在面對數(shù)據(jù)稀缺的挑戰(zhàn)時，融合多維度、多層次的信息可能是通往成功的關(guān)鍵路徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42256-026-01223-x