哺乳動物細(xì)胞內(nèi)，線粒體與細(xì)胞核通過精密的雙向互作，調(diào)控能量代謝、表觀遺傳重塑與細(xì)胞命運(yùn)決定，是維持細(xì)胞正常生理功能的核心樞紐。劉興國團(tuán)隊(duì)在國際上獨(dú)辟蹊徑，從線粒體信號傳遞【1-3】、代謝物輸出【4-6】等角度，系統(tǒng)揭示了線粒體反向調(diào)控細(xì)胞核的全新模式，還發(fā)現(xiàn)線粒體部分信使 RNA 可借助細(xì)胞核中心法則完成蛋白翻譯，闡明了二者中心法則交互使用的新機(jī)制【7】；同時(shí)研發(fā)線粒體膠囊移植新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)動物在體高效線粒體移植，顯著改善帕金森癥、線粒體 遺傳 疾 病 等的 癥狀【8】。

約6600萬年前， 一道強(qiáng)光劃破蒼穹， 一 顆小行星撞擊 地球，被認(rèn)為 是 導(dǎo)致恐龍滅絕的主要原因。 銥作為微量元素在 地球 自 然界中極為稀少，白堊紀(jì)時(shí)期地球表面留存的富銥黏土層，是 這次 標(biāo)志遠(yuǎn)古災(zāi)變的重要地質(zhì)標(biāo)記。 銥， 這一天外來 物“神秘元素” ， 在早期發(fā)育和干細(xì)胞命運(yùn)中是否及如何作用仍然是一個(gè)謎。

近日 ，劉興國/龍琪團(tuán)隊(duì)在 SCIENCE CHINA Life Sciences 發(fā)表題 為A new role of Iridium(III) Complexes in regulating pluripotency acquisition via mitochondrial remodulation的 論文 。該研究獨(dú)辟蹊徑，將金屬有機(jī)化學(xué)與干細(xì)胞生物學(xué)、腫瘤學(xué)深度交叉，發(fā)現(xiàn)類原本用于抗癌的銥(III)配合物，作為新型線粒體靶向分子，通過調(diào)控線粒體分布與表觀遺傳修飾,快速打開體細(xì)胞“重返青春”為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）的大門；同時(shí)調(diào)控腫瘤干細(xì)胞干性。 該研究不僅揭示了銥 (III) 配合物調(diào)控線粒體 - 細(xì)胞核之間的信號交流 的全新模式，而且為 小分子化合物 誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)提供了“金屬離子 ” 的新 思路。

銥在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尤其是腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛，其中銥（ III ）配合物作為新型抗癌分子，兼具強(qiáng)效抗癌活性與低毒性優(yōu)勢 。 研究團(tuán)隊(duì)聚焦體細(xì)胞重編程與腫瘤干細(xì)胞調(diào)控兩大核心方向，系統(tǒng)開展了銥（ III ）配合物的功能與機(jī)制研究。在體細(xì)胞重編程領(lǐng)域，研究發(fā)現(xiàn)銥（ III ）配合物可顯著提升小鼠體細(xì)胞向 iPSCs 的誘導(dǎo)效率，其核心作用靶點(diǎn)為線粒體：該配合物可特異性誘導(dǎo)線粒體向細(xì)胞核周圍聚集，縮短線粒體與細(xì)胞核的信 號傳遞距離，增強(qiáng)線粒體 - 核通訊效率；同時(shí)促進(jìn)線粒體 TCA 循環(huán)酶 Pdha1 的核轉(zhuǎn)位（） ，驅(qū)動細(xì)胞代謝從氧化磷酸化向糖酵解轉(zhuǎn)換 —— 這一代謝特征與多能干細(xì)胞的能量代謝模式高度契合，可顯著增加乙酰輔酶 A 的生成量，為組蛋白乙?；揎椞峁┏渥愕孜铩?/p>

進(jìn)一步機(jī)制解析表明，銥（ III ）配合物誘導(dǎo)的 Pdha1 核轉(zhuǎn)位的核心效應(yīng)事件：通過 Pdha1 核轉(zhuǎn)位與代謝重編程的協(xié)同作用，顯著提升組蛋白 H3K9 、 H3K27 等關(guān)鍵位點(diǎn)的乙?；剑厮芏嗄苄曰蛭稽c(diǎn)的染色質(zhì)狀態(tài)，促進(jìn) Oct4 、 Sox2 等核心多能性基因的轉(zhuǎn)錄激活，最終實(shí)現(xiàn)體細(xì)胞向多能干細(xì)胞的高效轉(zhuǎn)換。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)銥（ III ）配合物具有上下文依賴的雙重生物學(xué)功能：在腫瘤干細(xì)胞中，該配合物通過線粒體靶向作用誘導(dǎo)線粒體活性氧（ ROS ）高濃度累積，破壞線粒體動力學(xué)平衡，抑制腫瘤干細(xì)胞的自我更新能力與致瘤性；而在正常體細(xì)胞中，其誘導(dǎo)的低濃度 ROS 作為信號分子，可進(jìn)一步促進(jìn)線粒體核周分布與 Pdha1 核轉(zhuǎn)位，協(xié)同提升重編程效率。這種 “ 促再生 - 抑癌 ” 雙重功能，為再生醫(yī)學(xué)與癌癥聯(lián)合治療提供了全新的分子工具。

該研究闡明的 “ 銥（ III ）配合物 - 線粒體核周分布 -Pdha1 核轉(zhuǎn)位 - 代謝 - 表觀遺傳重塑 ” 調(diào)控通路，是一種全新的細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控模式，不僅豐富了線粒體反向信號調(diào)控的理論體系，為金屬配合物在再生醫(yī)學(xué) 中 開辟了新路徑 ，而且 拓展了銥（ III ）配合物的生物學(xué)功能邊界，建立了金屬配合物 作為小分子化合物誘導(dǎo)細(xì)胞分化 的 全新范式 。其次，該研究也為 腫 瘤干細(xì)胞靶向治療難等關(guān)鍵科學(xué)問題提供了新靶點(diǎn)與新思路 ， 其 “ 促重編程 - 抑癌 ” 雙重功能，有望開發(fā)為兼具組織修復(fù)與腫瘤治療的多功能制劑，為癌癥治療后組織再生提供新策略 。 再次， 銥作為一種在地質(zhì)歷史上與恐龍滅絕事件相關(guān)的稀有元素， 其在表 觀遺傳調(diào)控中的新發(fā)現(xiàn)也為地球生命演化研究提供了有趣的聯(lián)想 。

銥（ III ）配合物與線粒體的奇妙羈絆， 正是 “ 蒹葭蒼蒼白露霜，所謂銥人水一方 ” ， 所謂 “ 銥人 ” 便是靶向線粒體的銥（ III ）配合物，隔著細(xì)胞質(zhì)的 “ 秋水 ” ，與細(xì)胞核遙遙相望； “ 線粒溯洄秋波起 ” ，銥（ III ）配合物誘導(dǎo)線粒體核周聚集 “ 溯洄 ” ，都是向細(xì)胞核傳遞調(diào)控信號的 暗送秋波 ；則喻指這一調(diào)控機(jī)制最終喚醒體細(xì)胞的多能性潛能，讓細(xì)胞重獲 “ 不老 ” 的再生活力 ，正是 “ 宛在不老泉中央 ” 。

本研究 是中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥健康研究院、廣 州醫(yī)科大學(xué)、 中山大學(xué) 、 中國科學(xué)院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新中心 等 多個(gè)研究組合作完成。 劉興國研究員、龍琪教授為本論文的共同通訊作者。 吳昊 、 李偉 為本文共同第一作者。

參考文獻(xiàn)：https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-025-3300-x

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參考文獻(xiàn)

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