代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。?MASLD ） 與 代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（ MASH ） 是肝臟代謝紊亂導(dǎo)致的慢性肝臟疾病，甚至最終可能發(fā)展成為肝硬化以及肝癌。

肝小葉代謝分區(qū)在肝臟疾病發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其中位于中央靜脈周圍的 Lgr5 + 肝細(xì)胞 一度被認(rèn)為是肝臟干細(xì)胞，然而其作為干細(xì)胞的觀點(diǎn)受到了挑戰(zhàn)。近年有文獻(xiàn)報(bào)道，這群中央靜脈的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞 參與 肝臟 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝以及肝臟腫瘤發(fā)生。然而， Lgr5 + 肝細(xì)胞在肝臟中僅占比 3%-5% ，這類細(xì)胞調(diào)控整個(gè)肝臟代謝狀態(tài)的具體機(jī)制尚未明確。

近日， 復(fù)旦大學(xué)暢磊研究員、邵春林研究員和 南方科技大學(xué)陳曦教授 共同通訊 在Journal of Hepatology上發(fā)表題為Chromatin remodeling in pericentral hepatocytes modulates MASH through CYP450activity的研究論文，揭示了Lgr5+肝細(xì)胞中的DPF2在肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)和電離輻射誘導(dǎo)的肝臟損傷響應(yīng)過(guò)程中的守護(hù)作用。

通過(guò)基因工程小鼠模型、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、染色質(zhì)可及性以及表觀遺傳修飾相關(guān)技術(shù)（ ATAC-seq 、 CUT&RUN 、 CUT&Tag ）的聯(lián)合應(yīng)用，作者發(fā)現(xiàn) 了 位于肝小葉中央靜脈周圍的 Lgr5 + 肝細(xì)胞中的 DPF2 可 通過(guò)保持 全反式維甲酸（ atRA ）的代謝平衡，從而維持肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)。

機(jī)制 研究揭示 Lgr5 + 肝細(xì)胞中的 DPF2 敲除， 可以 促進(jìn) CYP2 家族 代謝酶基因 啟動(dòng)子區(qū)域 的染色質(zhì)可及性 以及表觀遺傳修飾 ，從而加強(qiáng) CYP2 家族代謝酶對(duì) atRA 的分解代謝，肝臟中較低的 atRA 無(wú)法維持 AMPK 正常的磷酸化水平 , 飲食誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)代謝紊亂程度加重。補(bǔ)充 atRA 、抑制 CYP2 代謝酶活性以及 激活 AMPK 活性等方法均可改善基因敲除小鼠的肝臟脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)。

值得注意的是，隨機(jī)敲除部分 Lgr5 - 肝細(xì)胞中的 DPF2 并不能擾亂肝臟8-Cre 敲除全肝 DPF2 后（包含 Lgr5 + 肝細(xì)胞），Lgr5 + 肝細(xì)胞中的 DPF2 對(duì)該過(guò)程具有無(wú)可替代的調(diào)控作用。

該研究的第一作者為蘇州大學(xué)放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院博士生張志森、蘇州大學(xué)放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院碩士生盧雙雙、復(fù)旦大學(xué)放射醫(yī)學(xué)研究所博士后舒銀銀。暢磊研究員、邵春林研究員和陳曦教授為該研究的通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2026.03.035

制版人：十一

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