在哺乳動(dòng)物中，雌性（ XX ）與雄性（ XY ）細(xì)胞具有性染色體二態(tài)性。為平衡基因表達(dá)劑量水平，在胚胎發(fā)育早期，雌性細(xì)胞內(nèi)一條X染色體會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)錄失活（ X chromosome inactivation,XCI）。類似地，在雄性精子發(fā)生的減數(shù)分裂粗線期精母細(xì)胞中， XY 染色體也會(huì)發(fā)生基因轉(zhuǎn)錄沉默，即 減數(shù)分裂性染色體沉默（ meiotic sex chromosome inactivation ，MSCI） 。在減數(shù)分裂前期，由于 XY 染色體缺乏同源配對(duì)，它們被選擇性地轉(zhuǎn)錄沉默并形成特殊的性泡結(jié)構(gòu)（ XY body ）。 MSCI 對(duì)維持減數(shù)分裂正常進(jìn)行和雄性生育能力至關(guān)重要，其異?？蓪?dǎo)致減數(shù)分裂阻滯和男性不育。已有研究表明，DNA損傷應(yīng)答（ DNA damage response ，DDR）因子是 MSCI 啟動(dòng)的關(guān)鍵調(diào)控因子。然而， DDR 信號(hào)介導(dǎo)的 MSCI 啟動(dòng)后，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn) XY 染色體基因轉(zhuǎn)錄沉默的具體調(diào)控機(jī)制，仍有待闡明。

近日，山東大學(xué) 婦兒與生殖健康研究院、生殖醫(yī)學(xué)與子代健康全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳子江院士、劉洪彬教授，清華大學(xué)頡偉教授，中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 （上海生化細(xì)胞所）杜振海研究員團(tuán)隊(duì)合作 在 Nature Communications 發(fā)表題為 Nucleolar migration regulates meiotic sex chromosome inactivation via phase separation during mammalian spermatogenesis 的研究論文 。該研究通過系統(tǒng)解析哺乳動(dòng)物精子發(fā)生過程中核仁結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)重塑及其與性染色體的空間互作，揭示了核仁組分通過相分離機(jī)制排除RNA聚合酶II，從而實(shí)現(xiàn)調(diào)控MSCI的分子機(jī)制。

研究者首先利用超分辨率成像技術(shù)（ 3D-SIM ），繪制了小鼠精子發(fā)生過程中核仁結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化圖譜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在減數(shù)分裂粗線期，核仁發(fā)生顯著重組變化：核仁顆粒組分（GC）蛋白 NPM1 和 SENP3 逐步遷移至 XY 染色體并覆蓋整個(gè) XY body ，而致密纖維組分（DFC）蛋白 FBL 則在后期遷移并局限于 XY body 的一角。這表明不同核仁組分在 MSCI 過程中具有精細(xì)的時(shí)序和空間分工。

圖 1 核仁遷移模式圖

進(jìn)一步研究顯示，核仁組分的遷移依賴于 DDR 信號(hào)。 DDR 關(guān)鍵因子（如 γH2AX 、 MDC1 等）的募集對(duì)核仁組分在 XY 染色體的定位至關(guān)重要，但核仁組分的缺失并不影響 DDR 因子的富集，提示核仁組分變化位于 DDR 信號(hào)的下游。機(jī)制上，SENP3通過去SUMO化修飾調(diào)控NPM1與rRNA的結(jié)合能力，從而促進(jìn)其在XY body中的聚集與遷移。

在功能層面，研究者構(gòu)建了 Npm1 和 Senp3 的生殖細(xì)胞特異性敲除小鼠模型。結(jié)果顯示，兩個(gè)基因異常均會(huì)導(dǎo)致 XY body 結(jié)構(gòu)異常、 MSCI 嚴(yán)重受損以及精子發(fā)生阻滯，從而引起雄性不育。轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步證實(shí)， XY 染色體上絕大多數(shù)基因在突變體中異常激活，證明核仁組分對(duì)于 MSCI 的建立至關(guān)重要。在分子機(jī)制方面，研究發(fā)現(xiàn)核仁組分通過相分離實(shí)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)錄機(jī)器的排斥。 NPM1 在 rRNA 存在的條件下形成具有液體性質(zhì)的凝聚體，并在體內(nèi)外均表現(xiàn)出典型的相分離特征。體外重構(gòu)實(shí)驗(yàn)表明， NPM1–rRNA 凝聚體能夠?qū)?RNA 聚合酶 II 及其轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子排斥至凝聚體外圍，從而抑制轉(zhuǎn)錄活性。通過構(gòu)建相分離缺陷的 NPM1 突變體小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)該突變體無法定位至 XY body ，且無法恢復(fù) MSCI 缺陷，說明其相分離能力對(duì)于其功能至關(guān)重要。

此外，研究還揭示了 rRNA 在此過程中的關(guān)鍵作用。通過抑制 RNA 聚合酶 I 轉(zhuǎn)錄，研究者發(fā)現(xiàn) rRNA 缺失會(huì)導(dǎo)致核仁組分無法正常覆蓋 XY 染色體，同時(shí)引起 MSCI 失效和轉(zhuǎn)錄異常激活。由此表明， rRNA 不僅是核仁結(jié)構(gòu)的重要組成部分，也直接參與 MSCI 調(diào)控。

值得注意的是，在 MSCI 建立的早期階段， XY 染色體缺乏穩(wěn)定的抑制性表觀修飾（如 H3K9me2/3 等），此時(shí)核仁組分介導(dǎo)的相分離機(jī)制提供了一種可逆的轉(zhuǎn)錄抑制方式。隨著減數(shù)分裂進(jìn)程推進(jìn)，穩(wěn)定的異染色質(zhì)標(biāo)記逐漸建立， MSCI 由可逆狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡鏍顟B(tài)。這一發(fā)現(xiàn)為理解染色體沉默過程中不同調(diào)控層級(jí)之間的銜接提供了新的視角。

綜上所述，該研究揭示了核仁在哺乳動(dòng)物精子發(fā)生中的動(dòng)態(tài)重編程過程，提出了“核仁遷移—相分離—轉(zhuǎn)錄排斥”的新機(jī)制，闡明了MSCI的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)MSCI調(diào)控機(jī)制的理解，也為核內(nèi)結(jié)構(gòu)調(diào)控基因表達(dá)及男性不育相關(guān)疾病的研究提供了重要理論依據(jù)。

審稿人評(píng)價(jià) “This is truly a remarkable study and will mark a significant milestone in our understanding of MSCI and the nucleolus.”

圖 2 NPM1 、 SENP3 和 rRNA 是 MSCI 中 DDR 信號(hào)通路至關(guān)重要的下游效應(yīng)因子

山東大學(xué)陳子江院士、劉洪彬教授，清華大學(xué)頡偉教授 及中國(guó)科學(xué)院 杜振海研究員為本文共同通訊作者。山東大學(xué)博士后李孟靜、博士生李涵臻 與 中國(guó)科學(xué)院 杜振海博士為本文共同第一作者。 研究過程中還 得到了劉默芳教授、童明漢 研究員、 陸林宇教授 、羅孟成教授 等專家的支持與幫助，在此一并致謝。

博后招聘 兩則：

中科院 上海生化細(xì)胞所 杜振海實(shí)驗(yàn)室 招聘 博后 / 助理研究員 ：

https://cemcs.cas.cn/rczp/yjz/202603/t20260313_8159131.html

山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院博后招聘信息：

https://mp.weixin.qq.com/s/Snvl05uTE1Xul_8Gvc7Hpg

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70932-z

制版人： 十一

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