突破極性壁壘：雙親性芳基鉍試劑顛覆傳統(tǒng)交叉偶聯(lián)反應(yīng)

在過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)領(lǐng)域，一個(gè)長(zhǎng)期存在的基本假設(shè)是：芳基親核試劑與芳基親電試劑必須嚴(yán)格區(qū)分，前者通過金屬轉(zhuǎn)移步驟參與催化循環(huán)，后者則通過氧化加成步驟發(fā)揮作用。這種基于鍵極性的分工構(gòu)成了無數(shù)經(jīng)典偶聯(lián)反應(yīng)選擇性控制的理論基石。然而，這一固有范式也帶來了合成上的局限性——同一芳基底物無法同時(shí)充當(dāng)親核體和親電體，迫使化學(xué)家在合成路線設(shè)計(jì)中反復(fù)進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)換。

近日，德國(guó)馬克斯·普朗克煤炭研究所的Josep Cornella團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了一類具有雙親性（ambiphilic）的芳基鉍(III)試劑，該類試劑能夠在鈀催化下根據(jù)所匹配的偶聯(lián)底物不同，靈活地扮演親核試劑或親電試劑的角色。這一突破性發(fā)現(xiàn)從根本上顛覆了交叉偶聯(lián)反應(yīng)中關(guān)于試劑極性必須嚴(yán)格匹配的長(zhǎng)期假設(shè)，為構(gòu)建C(sp2)?C(sp2)鍵提供了前所未有的合成靈活性。相關(guān)論文以“Ambiphilic cross-coupling with aryl-bismuth reagents”為題，發(fā)表在Nature上。

研究團(tuán)隊(duì)通過系統(tǒng)的化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)揭示了雙親性反應(yīng)的分子基礎(chǔ)。當(dāng)經(jīng)典的芳基鉍物種PhBi???Br與芳基碘化物在Pd(PPh?)?催化下反應(yīng)時(shí)，能以79%的收率獲得交叉偶聯(lián)產(chǎn)物；然而，在無芳基碘化物存在時(shí)，該反應(yīng)產(chǎn)率顯著下降。進(jìn)一步的機(jī)理研究表明，芳基鉍物種不僅能與Ar?Pd(II)中間體發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移（作為親核體），還能直接與Pd(0)發(fā)生氧化加成（作為親電體）。關(guān)鍵突破在于使用了N,C,N-鉗形配體穩(wěn)定的鉍(III)配合物，該結(jié)構(gòu)能夠容納Bi(III)/Bi(I)的氧化還原波動(dòng)，使得Bi?C鍵的氧化加成變得可行。當(dāng)將PhBi???Br與Pd(PPh?)?直接混合時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)成功分離出了Pd(II)氧化加成配合物以及相應(yīng)的鉗形配體鉍賓(Bi(I))物種，為雙親性反應(yīng)路徑提供了直接證據(jù)?；谶@一機(jī)理藍(lán)圖，作者提出：在與芳基碘化物偶聯(lián)時(shí)，Pd(0)優(yōu)先氧化加成到C?I鍵（而非Bi?C鍵），生成的Ar?Pd(II)中間體隨后與芳基鉍發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移，最終還原消除得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物；而在缺乏強(qiáng)親電試劑時(shí)，芳基鉍可直接發(fā)生氧化加成，隨后與有機(jī)硼親核試劑反應(yīng)，同樣高效構(gòu)筑C?C鍵。

圖1 | 有機(jī)鉍試劑的雙親性交叉偶聯(lián)。 a. 交叉偶聯(lián)中兩種偶聯(lián)試劑之間的基本極性匹配：芳基親核試劑與芳基親電試劑偶聯(lián)。 b. 芳基-鉍(III)配合物在交叉偶聯(lián)中既可充當(dāng)芳基親電試劑，也可充當(dāng)芳基親核試劑。Nu：親核試劑；Elec：親電試劑。

圖2 | 雙親性有機(jī)鉍試劑。 a. 芳基-鉍(III)物種與Pd(II)-Ar配合物發(fā)生有效的金屬轉(zhuǎn)移。 b. 芳基-鉍(III)物種與Pd(0)配合物發(fā)生氧化加成。 c. 芳基-鉍配合物的雙親性偶聯(lián)機(jī)理藍(lán)圖策略。OAC：氧化加成配合物。括號(hào)中的濃度基于芳基-鉍物種計(jì)算。

在建立了雙親性偶聯(lián)的催化條件后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)底物適用范圍進(jìn)行了全面考察（圖3）。當(dāng)芳基鉍試劑作為親核體與芳基碘化物反應(yīng)時(shí)（圖3a），該體系展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性：鄰、間、對(duì)位取代的芳基碘化物均能順利反應(yīng)（產(chǎn)物3-7），吸電子基（如硝基、磺?；⑶杌?，產(chǎn)物4-7）和供電子基（如乙基，產(chǎn)物8）均表現(xiàn)良好。值得注意的是，芳基溴化物（11，68%）、芳基氯化物（12，41%）和芳基三氟甲磺酸酯（13，44%）同樣兼容，為后續(xù)衍生化提供了反應(yīng)把手。多環(huán)芳烴和藥物相關(guān)雜環(huán)如芴（9，52%）、萘（10，49%）、二苯并噻吩（14，66%）、二苯并呋喃（15，71%）、噻吩（16，76%）和吡啶（17，71%）均以良好收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。一個(gè)來自拉帕替尼中間體的高官能團(tuán)化芳基碘化物（含二級(jí)胺、氯和喹喔啉結(jié)構(gòu)）也順利轉(zhuǎn)化為相應(yīng)產(chǎn)物（18，73%）。當(dāng)芳基鉍作為親電體與芳基硼酸酯反應(yīng)時(shí)（圖3b），無論底物帶有吸電子基（甲酯20，84%；三氟甲氧基22，73%）還是供電子基（甲氧基21，90%；哌嗪基26，56%），反應(yīng)均高效進(jìn)行。溴代（23，73%）、萘基（24，92%）和炔基（25，65%）同樣耐受。更重要的是，一系列藥物發(fā)現(xiàn)中常見的雜環(huán)骨架——包括苯并二氧雜環(huán)（27，74%）、噻吩（28，90%；29，82%）、苯并噻吩（30，88%）、苯并噻唑（31，85%）、喹啉（32，85%）、吡啶（33，67%）、吡唑（34，70%）和吲哚（35，88%）——均以優(yōu)異收率獲得相應(yīng)產(chǎn)物，且含酸性官能團(tuán)的雜環(huán)無需外加堿即可高效轉(zhuǎn)化，凸顯了該方法的穩(wěn)健性。研究還展示了結(jié)構(gòu)多樣的芳基鉍試劑的適用性（圖3c和3d）：無論是吸電子的三氟甲基還是供電子的甲氧基取代的芳基鉍，都能高效發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移（36-38）；吡嗪（39，35%）和喹啉（40，61%）雜環(huán)鉍試劑同樣可行。特別值得一提的是，來自生物活性分子吡丙醚的衍生物（41和47）也能順利與（雜）芳基碘化物和（雜）芳基硼酸酯發(fā)生交叉偶聯(lián)，充分證明了該策略在復(fù)雜分子后期修飾中的潛力。

圖3 | 芳基碘化物和芳基硼化合物的評(píng)估。 a. 芳基-鉍物種(ArBi)作為親核試劑與芳基碘化物(ArI)的雙親性交叉偶聯(lián)；Ar = 對(duì)甲氧基苯基。 b. ArBi作為親電試劑與芳基硼試劑(ArB)的交叉偶聯(lián)。 c. 結(jié)構(gòu)多樣的芳基-鉍化合物與芳基碘化物的交叉偶聯(lián)。 d. 結(jié)構(gòu)多樣的芳基-鉍化合物與芳基硼試劑的交叉偶聯(lián)。a和c的標(biāo)準(zhǔn)條件：Pd(PPh?)? (10 mol%)，芳基-鉍化合物(1.0 equiv)，芳基碘化物(2.0 equiv)，NaI (2.0 equiv)，DMA (0.25 M)，70 °C，20 h。b和d的標(biāo)準(zhǔn)條件：Pd(PPh?)? (12.5 mol%)，芳基-鉍化合物(1.0 equiv)，芳基環(huán)狀三醇硼酸酯(2.0 equiv)，DMA (0.033 M)，70 °C，24 h。分離產(chǎn)物的收率。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證雙親性偶聯(lián)策略的普適性，作者探索了更廣泛的親電和親核偶聯(lián)底物（圖4）。源自阿托莫西汀的芳基鉍試劑不僅能與芳基碘化物反應(yīng)，還能與雜芳基溴化物（49）、芳基噻蒽鎓鹽（50）、芳基三氟甲磺酸酯（51）甚至乙烯基三氟甲磺酸酯（52）順利偶聯(lián)，為C?H鍵官能化衍生的親電體敞開了大門。更為關(guān)鍵的是，更易得且商業(yè)可及的芳基硼酸頻哪醇酯（54）和芳基硼酸（55）同樣可作為親核體參與反應(yīng)（盡管需要外加堿），這意味著從同一個(gè)芳基鉍骨架出發(fā)，無需預(yù)先制備極性特異的底物，即可靈活連接芳基碘化物、噻蒽鎓鹽、硼酸、硼酸酯以及硼酸鹽庫(kù)等多種偶聯(lián)伙伴。

圖4 | 單一芳基合成子的雙親性交叉偶聯(lián)：廣泛的偶聯(lián)伙伴兼容性。 a 條件：Pd(TFA)? (12.5 mol%)，PAD?(n-Bu) (15.0 mol%)，ArBr (2.0 equiv)，芳基-鉍試劑(1.0 equiv)，NaI (10.0 equiv)，DMA (0.25 M)，70 °C，20 h。 b 使用芳基噻蒽鎓鹽代替芳基碘化物。 c 使用芳基三氟甲磺酸酯代替芳基碘化物。 d 使用乙烯基三氟甲磺酸酯代替芳基碘化物。條件：Pd(PPh?)? (12.5 mol%)，芳基-鉍試劑(1.0 equiv)，芳基環(huán)狀三醇硼酸酯(2.0 equiv)，DMA (0.033 M)，70 °C，24 h。 f 使用芳基硼酸頻哪醇酯代替芳基環(huán)狀三醇硼酸酯，加入K?PO? (2.0 equiv)。 g 使用芳基硼酸代替芳基環(huán)狀三醇硼酸酯，加入K?PO? (2.0 equiv)。分離產(chǎn)物的收率。

該策略的合成優(yōu)勢(shì)還體現(xiàn)在芳基鉍試劑本身的多渠道可及性以及能夠繞過特定（雜）芳基親核體/親電體的固有限制（圖5）。如圖5a所示，芳基鉍(III)化合物可通過多種前體制備：從芳胺衍生的芳基重氮鹽、從芳基碘化物衍生的碘鎓鹽與Bi(I)快速反應(yīng)；芳基噻蒽鎓鹽和芳基碘化物在紅光照射下也能高效轉(zhuǎn)化；格氏試劑、芳基鋅試劑甚至芳基硼酸衍生物通過金屬轉(zhuǎn)移即可與空氣穩(wěn)定的Bi(III)前體反應(yīng)；此外還可通過C?H金屬化程序合成。在戰(zhàn)略性應(yīng)用層面（圖5b）：對(duì)于電子富集的2-碘代吡咯和2-碘代呋喃這類不穩(wěn)定、昂貴且不易得的試劑，其穩(wěn)定的硼類似物可作為替代親核體參與反應(yīng)（56，57）；對(duì)于電子富集芳基鹵化物氧化加成緩慢的問題，相應(yīng)的有機(jī)金屬試劑（如硼酸）由于金屬轉(zhuǎn)移速率快而成為更優(yōu)選擇（58）；而對(duì)于電子 deficient 芳烴，芳基碘化物則比硼酸類似物更適配（59）；對(duì)于易發(fā)生原脫硼的2-吡嗪基硼酸，穩(wěn)定的雜芳基碘化物類似物可高效實(shí)現(xiàn)交叉偶聯(lián)（60，61）。這些案例為雙親性交叉偶聯(lián)作為構(gòu)建C(sp2)?C(sp2)鍵的通用平臺(tái)提供了清晰的藍(lán)圖。

圖5 | 雙親性交叉偶聯(lián)的應(yīng)用。 a. 從親核性和親電性芳基合成子獲得雙親性芳基-鉍試劑的途徑。 b. 雙親性交叉偶聯(lián)的策略性應(yīng)用：案例研究。

本工作提出的雙親性交叉偶聯(lián)概念，通過一個(gè)結(jié)構(gòu)明確的芳基鉍配合物，打破了交叉偶聯(lián)反應(yīng)中延續(xù)數(shù)十年的極性匹配法則。化學(xué)計(jì)量學(xué)機(jī)理研究證實(shí)，芳基鉍化合物既能與鈀(II)芳基配合物發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移，也能通過Bi?C(sp2)鍵的氧化加成與鈀(0)反應(yīng)。基于這一雙重建模，研究團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了催化雙親性交叉偶聯(lián)方案，在溫和條件下實(shí)現(xiàn)了芳基鉍配合物與電子性質(zhì)多樣的（雜）芳基碘化物、溴化物以及硼酸衍生物的高效偶聯(lián)?？紤]到獲取芳基鉍配合物的方法日益豐富，這一策略能夠有效規(guī)避特定親核或親電偶聯(lián)partner所面臨的固有難題。通過克服試劑設(shè)計(jì)中傳統(tǒng)的極性約束，雙親性交叉偶聯(lián)策略賦予了合成化學(xué)家極大的靈活性：一個(gè)芳基合成子即可同時(shí)與親核性和親電性偶聯(lián)底物進(jìn)行反應(yīng)，為復(fù)雜分子的快速構(gòu)建與后期多樣化提供了全新的工具。