膿毒癥是由感染引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)失調(diào)綜合征，是全球范圍內(nèi)危重癥患者死亡的主要原因之一。心臟功能障礙是膿毒癥最常見且最致命的并發(fā)癥之一，其發(fā)生顯著加重組織灌注不足并推動(dòng)多器官衰竭。然而，臨床上普遍存在一種現(xiàn)象： 即使感染得到控制，心功能仍持續(xù)惡化甚至出現(xiàn)“二次打擊”進(jìn)展 ，其內(nèi)在機(jī)制長期未被系統(tǒng)闡明。

2026年4月6日， 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科段晨陽團(tuán)隊(duì) 在 PNAS 發(fā)表研究論文 Microvesicle release drives cycles of mitophagy flux disruption and inflammatory amplification in sepsis-induced myocardial dysfunction ，系統(tǒng)揭示了受損線粒體進(jìn)入循環(huán)并放大全身炎癥的關(guān)鍵機(jī)制，并據(jù)此提出DAMP-PAMP正反饋循環(huán)模型，為理解膿毒癥由局部損傷向全身炎癥擴(kuò)展提供了新的理論框架。該研究從線粒體質(zhì)量控制與細(xì)胞間通訊的整合視角出發(fā)， 首次揭示 受損線粒體通過微囊泡進(jìn)入循環(huán)并形成DAMP-PAMP正反饋回路，是驅(qū)動(dòng)膿毒癥心功能障礙持續(xù)惡化及炎癥系統(tǒng)性放大的核心機(jī)制。

• 心臟：炎癥放大的 “源頭放大器”

在 團(tuán)隊(duì) 前期研究證實(shí)線粒體通訊狀態(tài)決定心臟局部免疫結(jié)局的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：當(dāng)局部免疫失控形成后，疾病由單器官損傷向遠(yuǎn)隔器官受累的進(jìn)展，本質(zhì)上是一個(gè) 循環(huán)介導(dǎo)的炎癥放大過程 。其中，心臟由于其結(jié)構(gòu)與功能特征，成為循環(huán)線粒體損傷信號(hào)的重要來源：心肌細(xì)胞線粒體含量極高（約占細(xì)胞體積40%） ， 同時(shí)承擔(dān)循環(huán)輸入與輸出功能 。 研究證實(shí)：膿毒癥循環(huán)中的線粒體損傷相關(guān)信號(hào)（mtDAMP），約有25%來源于心肌細(xì)胞，并主要以線粒體微囊泡（mitoMVs）形式實(shí)現(xiàn)跨器官傳播。這一發(fā)現(xiàn)提示： 心臟不僅是受損靶器官，更是炎癥信號(hào)的主動(dòng)輸出源。

• 自噬受阻：受損線粒體由“清除”轉(zhuǎn)向“外排”的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)

線粒體自噬是維持細(xì)胞內(nèi)線粒體質(zhì)量控制的核心機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥炎癥持續(xù)階段：線粒體通訊失調(diào)誘導(dǎo) mitoROS 大量積聚 ， 激活 RIP1/RIP3 信號(hào)通路 ， 阻斷自噬體與溶酶體融合 。 最終導(dǎo)致線粒體自噬通量中斷 。 這一變化帶來關(guān)鍵轉(zhuǎn)折：原本應(yīng)被細(xì)胞內(nèi)降解的受損線粒體，轉(zhuǎn)而被“外排”至循環(huán)系統(tǒng) ， 從而成為循環(huán)中線粒體 DAMP 持續(xù)釋放的來源，構(gòu)成炎癥遠(yuǎn)隔傳播的起始環(huán)節(jié)。

• 線粒體微囊泡傳播：驅(qū)動(dòng)炎癥系統(tǒng)性放大的核心路徑

當(dāng)自噬受阻后，細(xì)胞內(nèi)累積的受損線粒體被封裝為線粒體 微囊泡（mitoMVs）釋放進(jìn)入循環(huán)。 這些微囊泡具有關(guān)鍵特征：結(jié)構(gòu)完整，延長循環(huán)中存續(xù)時(shí)間 ， 可到達(dá)腦、腎等遠(yuǎn)隔器官 ， 持續(xù)釋放炎癥信號(hào) 。 更重要的是其攜帶的受損線粒體同時(shí)具 有DAMP屬性（損傷信號(hào)） 和 類PAMP屬性（病原樣特征） ， 在 遠(yuǎn)端組織中可激活 TLR 信號(hào) ， 激活 cGAS–STING 通路 ， 誘導(dǎo)細(xì)胞 代謝由OXPHOS向Warburg樣偏移 ， 并進(jìn)一步抑制線粒體自噬通量 。

• 提出DAMP-PAMP正反饋循環(huán)模型

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究提出膿毒癥炎癥持續(xù)放大的本質(zhì)，是一個(gè)不斷自我強(qiáng)化的正反饋過程，即 “ 受損線粒體釋放—遠(yuǎn)端組織應(yīng)答—清除進(jìn)一步受阻—再次持續(xù)釋放 ” 。具體而言，線粒體自噬受阻后，受損線粒體無法在細(xì)胞內(nèi)完成降解，轉(zhuǎn)而以微囊泡形式外排進(jìn)入循環(huán)；這些微囊泡到達(dá)遠(yuǎn)端組織后，進(jìn)一步激活炎癥反應(yīng)和免疫代謝重編程，并反過來加重線粒體自噬障礙，最終形成DAMP-PAMP正反饋回路。該模型表明，線粒體不再只是細(xì)胞內(nèi)受損的被動(dòng)結(jié)果，而是可通過 “結(jié)構(gòu)性載體” 介導(dǎo)炎癥信號(hào)跨細(xì)胞、跨器官傳播，持續(xù)推動(dòng)多器官功能障礙進(jìn)展。

• 理論意義與臨床價(jià)值

（1）提出線粒體作為結(jié)構(gòu)性炎癥載體的新概念 ， 突破傳統(tǒng)游離分子 DAMP 認(rèn)知框架 ， 重構(gòu)炎癥傳播的基本單元

（2）揭示膿毒癥“感染控制后仍持續(xù)惡化”的機(jī)制基礎(chǔ) ， 即內(nèi)源性線粒體損傷信號(hào)的持續(xù)外泌傳播

（3） 明確DAMP-PAMP正反饋回路的核心作用 ， 揭示線粒體微囊泡介導(dǎo)的跨器官傳播，是驅(qū)動(dòng)心功能障礙持續(xù)惡化及炎癥系統(tǒng)性放大的關(guān)鍵機(jī)制。為膿毒癥治療從“抑制炎癥”向“阻斷源頭機(jī)制”轉(zhuǎn)變提供了重要理論依據(jù)

圖3. 本文被推薦為封面文章

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科為 本研究 第一作者和通訊單位。 宋瑞博士后、馬寅瑞博士、萬軍芳博士、郝帥副教授 為論文共同第一作者，段晨陽教授 、劉良明教授 與Jo?o Conde教授為論文共同通訊作者。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz3266

制版人： 十一

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