此前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人體進(jìn)食后腸道會(huì)分泌一類(lèi)激素，刺激胰腺釋放胰島素來(lái)調(diào)節(jié)血糖，這類(lèi)激素被稱(chēng)為“腸促胰島素”。其中最為重要的是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）。

經(jīng)過(guò)大量的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化，GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物于21世紀(jì)初首次獲批用于2型糖尿病的治療。此后的研究發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)藥物還能讓患者的體重下降，因此也逐漸獲批用于肥胖癥的治療。

圖片來(lái)源：123RF

然而，即使接受相同的治療條件，有的人效果顯著、體重快速下降，有的人卻反應(yīng)平平、減重效果有限；有的人幾乎沒(méi)有不適感，有的人卻會(huì)產(chǎn)生惡心、嘔吐等副作用。這種個(gè)體差異背后，究竟是有著怎樣的原因？

日前，一項(xiàng)發(fā)表在《自然》雜志上的新研究給出了答案：特定受體上的基因突變可能是導(dǎo)致差異的關(guān)鍵。

該研究對(duì)近2.8萬(wàn)名使用過(guò)GLP-1類(lèi)藥物的志愿者進(jìn)行了用藥經(jīng)歷和基因分析。他們發(fā)現(xiàn)，GLP1R基因上的特定突變，與藥物減重效果密切相關(guān)。這個(gè)基因編碼的蛋白，恰恰就是司美格魯肽（Semaglutide）等GLP-1受體激動(dòng)劑的作用靶點(diǎn)——GLP-1受體。

研究發(fā)現(xiàn)，GIPR基因上的rs10305420突變屬于錯(cuò)義突變，會(huì)導(dǎo)致GLP-1受體蛋白信號(hào)肽區(qū)域的第7個(gè)氨基酸從脯氨酸變?yōu)榱涟彼?。統(tǒng)計(jì)分析顯示，攜帶這個(gè)突變的個(gè)體，平均每個(gè)等位基因可額外降低0.641%的體重指數(shù)，折算成體重約相當(dāng)于0.76公斤。換句話說(shuō)，兩條基因上有一個(gè)突變可以額外減重0.76公斤，如果從父母雙方各繼承一個(gè)突變拷貝的個(gè)體，預(yù)期可獲得約1.5公斤的額外減重效果。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)在一定程度上解釋了為什么不同人群使用GLP-1藥物后減重效果存在差異。

▲研究發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

有趣的是，這個(gè)基因突變與體重本身并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。它并不會(huì)天然讓人變瘦，而是專(zhuān)門(mén)影響對(duì)GLP-1類(lèi)減肥藥物的反應(yīng)。換言之，攜帶這個(gè)突變的人并非天生“易瘦體質(zhì)”，而是在使用GLP-1類(lèi)藥物時(shí)能獲得更好的減重效果。

另外，GIPR基因上的rs1800437錯(cuò)義突變可導(dǎo)致一個(gè)氨基酸從谷氨酸變?yōu)楣劝滨０?。這個(gè)突變與替爾泊肽（Tirzepatide）使用者的惡心、嘔吐風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。值得注意的是，這一關(guān)聯(lián)僅限于替爾泊肽，因?yàn)樗瑫r(shí)靶向GLP-1和GIP兩種受體。在僅靶向GLP-1受體的司美格魯肽中，未出現(xiàn)類(lèi)似的關(guān)聯(lián)。研究者也根據(jù)這一特點(diǎn)，提出了一個(gè)全新假設(shè)，即正常的GIP受體信號(hào)可能對(duì)GLP-1受體激活所誘導(dǎo)的惡心、嘔吐等不良效應(yīng)具有緩沖作用。

研究者指出，這些發(fā)現(xiàn)不僅進(jìn)一步揭示了GLP-1類(lèi)藥物的作用機(jī)制與副作用原因，還有望為更精準(zhǔn)的用藥奠定基礎(chǔ)，例如通過(guò)提前篩查，幫助減少用藥帶來(lái)的不適感。

參考資料：

[1] Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z

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