中國單細(xì)胞與空間組學(xué)系列論壇

近日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature》最新發(fā)表一項(xiàng)里程碑式研究：通過整合單細(xì)胞多組學(xué)與亞微米級空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)，成功繪制了從妊娠早期到足月的人類母胎界面高分辨率細(xì)胞與分子時(shí)空圖譜。該圖譜系統(tǒng)解析了關(guān)鍵細(xì)胞狀態(tài)、空間生態(tài)位和發(fā)育軌跡，并首次識別出與子癇前期、自發(fā)性早產(chǎn)和流產(chǎn)遺傳風(fēng)險(xiǎn)最相關(guān)的特定細(xì)胞類型。研究還發(fā)現(xiàn)了一種新型的蛻膜基質(zhì)細(xì)胞，能通過內(nèi)源性大麻素信號抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，這為理解妊娠并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制和潛在干預(yù)靶點(diǎn)提供了全新視角。

人類母胎界面跨妊娠期的單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)概覽

技術(shù)突破：構(gòu)建前所未有的時(shí)空全景圖

母胎界面亞微米級空間全轉(zhuǎn)錄組分析概覽

母胎界面是妊娠期間母體子宮蛻膜與胎盤絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞（EVT）相互交織形成的動態(tài)區(qū)域，對成功妊娠至關(guān)重要，此前的研究多局限于特定的孕周窗口。本研究則整合了大規(guī)模配對單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組、染色質(zhì)可及性譜分析，以及亞微米分辨率（0.5微米）的空間全轉(zhuǎn)錄組測序和多重蛋白成像技術(shù)，對覆蓋整個(gè)妊娠期的正常妊娠樣本進(jìn)行了深度解析。

研究最終獲得了超過19萬個(gè)細(xì)胞的配對多組學(xué)數(shù)據(jù)，以及來自16個(gè)樣本、總計(jì)約110萬個(gè)細(xì)胞的空間轉(zhuǎn)錄組圖譜。這種“多維”技術(shù)組合，使科學(xué)家們能夠以前所未有的精度，在保留細(xì)胞原生空間位置的同時(shí)，解析其基因表達(dá)、染色質(zhì)開放狀態(tài)和蛋白表達(dá)信息，真正實(shí)現(xiàn)了對母胎界面的“細(xì)胞級”時(shí)空解剖。

核心發(fā)現(xiàn)一：滋養(yǎng)細(xì)胞命運(yùn)的“雙穩(wěn)態(tài)開關(guān)”模型

螺旋動脈EVT重塑過程中逐步動脈內(nèi)皮狀態(tài)轉(zhuǎn)變的CODEX驗(yàn)證

研究重點(diǎn)關(guān)注了胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的發(fā)育命運(yùn)。絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)干細(xì)胞（VCT）是胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的“祖細(xì)胞”，它們可以分化為負(fù)責(zé)母胎物質(zhì)交換的合體滋養(yǎng)細(xì)胞（SCT），或分化為侵入母體蛻膜、重塑子宮螺旋動脈的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞（EVT）。

通過重建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究人員發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動EVT和SCT分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子不僅激活自身譜系的基因程序，還會主動抑制另一譜系的基因。這形成了一個(gè)類似“雙穩(wěn)態(tài)開關(guān)”的調(diào)控模型：一旦細(xì)胞決定走向EVT或SCT其中一條道路，就會通過基因?qū)用娴南嗷ヒ种?，鎖定該命運(yùn)并同時(shí)壓制另一條路徑，確保分化方向的明確性和不可逆性。這一發(fā)現(xiàn)為理解滋養(yǎng)細(xì)胞分化的精確調(diào)控機(jī)制提供了核心理論框架。

核心發(fā)現(xiàn)二：螺旋動脈重塑中的內(nèi)皮細(xì)胞“四步走”

人類滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)育與功能的分子和空間表征

EVT對子宮螺旋動脈的成功重塑是預(yù)防子癇前期的關(guān)鍵。研究首次在單細(xì)胞分辨率下，清晰描繪了動脈內(nèi)皮細(xì)胞在此過程中經(jīng)歷的四個(gè)連續(xù)狀態(tài)轉(zhuǎn)變。

研究團(tuán)隊(duì)觀察到，當(dāng)EVT開始重塑血管時(shí)，管壁上的典型動脈內(nèi)皮細(xì)胞（caEC）首先進(jìn)入一個(gè)預(yù)啟動狀態(tài)（R0），其特征是細(xì)胞連接和抗原呈遞相關(guān)基因的下調(diào)。隨后，細(xì)胞進(jìn)入R1狀態(tài)，開始丟失動脈內(nèi)皮細(xì)胞的身份標(biāo)記。最終，細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镽2狀態(tài)，高表達(dá)促凋亡基因，并從血管壁上完全脫離、走向凋亡，從而被EVT取代。

研究人員通過空間距離測量驗(yàn)證了這一動態(tài)過程：caEC和R0細(xì)胞緊貼血管壁，R1細(xì)胞開始位移，而R2細(xì)胞則完全脫離了血管壁。這種逐步的、程序化的內(nèi)皮細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變，揭示了螺旋動脈重塑的精細(xì)細(xì)胞生物學(xué)過程，其任何一步的紊亂都可能導(dǎo)致重塑失敗。

核心發(fā)現(xiàn)三：新型蛻膜基質(zhì)細(xì)胞DSC4是滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲的“局部剎車”

蛻膜基質(zhì)細(xì)胞（DSC）異質(zhì)性與功能的分子和空間表征

研究最引人注目的發(fā)現(xiàn)之一是鑒定出一種全新的蛻膜基質(zhì)細(xì)胞亞型——DSC4。這種細(xì)胞特異性地表達(dá)大麻素受體CB1，并且主要富集在靠近絨毛附著點(diǎn)的淺層蛻膜中。

空間分析結(jié)合團(tuán)隊(duì)開發(fā)的滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力評分模型（iScore）發(fā)現(xiàn)，與靠近DSC4細(xì)胞的EVT相比，靠近其他類型蛻膜基質(zhì)細(xì)胞的EVT，其計(jì)算出的侵襲力評分顯著更高。這表明DSC4細(xì)胞對其周圍的EVT侵襲具有局部抑制作用。進(jìn)一步的體外功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，內(nèi)源性大麻素通過激活DSC4細(xì)胞上的CB1受體，不僅能保護(hù)DSC4細(xì)胞自身免于凋亡，還能改變其分泌的旁分泌信號，從而顯著抑制人類原代細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力。

臨床轉(zhuǎn)化：鎖定妊娠并發(fā)癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞

主要妊娠并發(fā)癥的單細(xì)胞風(fēng)險(xiǎn)圖譜

為了探究該圖譜的臨床價(jià)值，研究團(tuán)隊(duì)將單細(xì)胞染色質(zhì)開放區(qū)域數(shù)據(jù)與大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)相結(jié)合，繪制了子癇前期、自發(fā)性早產(chǎn)和流產(chǎn)的細(xì)胞類型特異性遺傳風(fēng)險(xiǎn)圖譜。

分析顯示，在胎兒細(xì)胞中，只有EVT顯著富集了子癇前期的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。在母體細(xì)胞中，風(fēng)險(xiǎn)則集中在蛻膜基質(zhì)細(xì)胞DSC3亞型、動脈內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和T細(xì)胞。此外，一個(gè)僅在妊娠早期存在的、表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)記物的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞群，在子癇前期、自發(fā)性早產(chǎn)和流產(chǎn)三種疾病中均顯示出顯著的遺傳風(fēng)險(xiǎn)富集，提示早期子宮內(nèi)膜缺陷可能是多種妊娠并發(fā)癥的共同根源，支持了“子宮內(nèi)膜譜系疾病”的概念。

研究意義與未來展望

這項(xiàng)研究構(gòu)建的人類母胎界面超高分辨率多組學(xué)時(shí)空圖譜，如同提供了一本詳細(xì)的“細(xì)胞地圖冊”，不僅系統(tǒng)揭示了正常妊娠的構(gòu)建藍(lán)圖，還精準(zhǔn)定位了在疾病中“最脆弱”的細(xì)胞類型。它提出的滋養(yǎng)細(xì)胞命運(yùn)“開關(guān)”模型、內(nèi)皮細(xì)胞重塑的“四步走”程序、以及DSC4細(xì)胞的“局部剎車”機(jī)制，均為深入理解子癇前期等妊娠并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)理開辟了全新道路。未來，基于此圖譜進(jìn)一步在疾病樣本中驗(yàn)證這些機(jī)制，將有望催生全新的早期診斷標(biāo)志物和干預(yù)策略。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10316-x

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