近日，南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院研究團(tuán)隊合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting KIF23 inhibits cell proliferation and primary chemoresistance in cervical cancer by inactivating the MYH9/MCM2/PCNA pathway”，本研究發(fā)現(xiàn)KIF23在宮頸癌組織中高表達(dá)，并與患者的不良預(yù)后和順鉑耐藥性顯著相關(guān)。敲除KIF23可抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)G1期阻滯，并增強(qiáng)對順鉑的化療敏感性。機(jī)制上，發(fā)現(xiàn)KIF23的C端結(jié)構(gòu)域直接與MYH9的肌球蛋白尾部結(jié)構(gòu)域結(jié)合。這種相互作用通過招募去泛素化酶7來穩(wěn)定MYH9，后者去除K48連接的泛素鏈。 隨后的MYH9上調(diào)促進(jìn)了泛素特異性蛋白酶15（USP15）的募集，以去泛素化MCM2，從而防止其降解。本研究確定MCM2的賴氨酸（K469）是MYH9誘導(dǎo)去泛素化的關(guān)鍵位點(diǎn)。此外，升高的MCM2水平增強(qiáng)了其與PCNA的結(jié)合，從而促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖。

破解宮頸癌原發(fā)性順鉑化療耐藥密碼：開啟改善治療新征程

01

宮頸癌（CC）仍是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因。盡管人乳頭瘤病毒疫苗的廣泛接種以及早期篩查技術(shù)的進(jìn)步在一定程度上降低了其發(fā)病率，但晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的預(yù)后仍然不佳。目前，以順鉑（DDP）為基礎(chǔ)的同步放化療是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。然而，化療耐藥性的出現(xiàn)極大地限制了順鉑的臨床療效，導(dǎo)致治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)。與治療過程中獲得的耐藥性不同，原發(fā)性耐藥通常源于腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在遺傳特征或特定癌基因的預(yù)先激活，使得腫瘤在初次接觸化療藥物時就具有固有的耐藥性。因此，闡明原發(fā)性化療耐藥的分子機(jī)制并確定新的干預(yù)靶點(diǎn)對于改善宮頸癌治療至關(guān)重要。

MYH9是KIF23介導(dǎo)的CC細(xì)胞增殖及其對DDP原發(fā)性耐藥所必需的

02

接下來，研究人員通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，旨在闡明MYH9是否在KIF23介導(dǎo)的宮頸癌惡性進(jìn)展和原發(fā)性順鉑耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。體外IC50實(shí)驗(yàn)顯示，KIF23基因的過表達(dá)增強(qiáng)了宮頸癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性，而敲低MYH9則有效逆轉(zhuǎn)了這一效應(yīng)。隨后的CCK-8、集落形成和EdU實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，表明KIF23過表達(dá)顯著促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖。此外，敲低MYH9有效逆轉(zhuǎn)了KIF23過表達(dá)對細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用。值得注意的是，聯(lián)合順鉑治療進(jìn)一步增強(qiáng)了對增殖的抑制作用。

流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果進(jìn)一步顯示，KIF23的過表達(dá)促進(jìn)了CC細(xì)胞從細(xì)胞周期G1期向S期的轉(zhuǎn)變，而MYH9的敲低和DDP處理則逆轉(zhuǎn)了這一效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程受阻，進(jìn)而抑制了細(xì)胞增殖。

最后，研究人員利用小鼠皮下腫瘤異種移植模型在體內(nèi)驗(yàn)證了上述發(fā)現(xiàn)。數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，MYH9敲低組的腫瘤生長速率和最終重量均顯著降低。此外，聯(lián)合治療（oe-KIF23 + sh-MYH9 + DDP）產(chǎn)生了最顯著的抑制效果，導(dǎo)致腫瘤體積和重量在所有組中均為最低。免疫組化分析顯示，MYH9敲低有效逆轉(zhuǎn)了KIF23的促增殖作用，且與DDP化療聯(lián)合后，這種抑制作用進(jìn)一步增強(qiáng)。這些發(fā)現(xiàn)通過WB在移植瘤組織中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。綜上所述，這些數(shù)據(jù)支持以下結(jié)論：MYH9是KIF23促進(jìn)CC細(xì)胞增殖和原發(fā)性DDP耐藥的關(guān)鍵下游介質(zhì)。

MYH9 在 KIF23 介導(dǎo)的體內(nèi)腫瘤發(fā)生及順鉑耐藥性中起關(guān)鍵作用

結(jié)論

03

綜上所述，本研究結(jié)果表明，DDP 以濃度和時間依賴性方式誘導(dǎo) KIF23 表達(dá)上調(diào)。穩(wěn)定的 MCM2 直接結(jié)合 PCNA，這種相互作用與 G1/S 期轉(zhuǎn)換和 CC 細(xì)胞增殖加速相關(guān)。KIF23 通過激活 MYH9/MCM2/PCNA 信號通路誘導(dǎo) CC 細(xì)胞增殖和 DDP 化療耐藥，凸顯了其作為 CC 治療靶點(diǎn)的潛力。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70652

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗(yàn)、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費(fèi)報道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 3月份熱門內(nèi)容 ★

01

02

03

04

05

06