近日，廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“S100A14 in Tumor-Derived EVs Targets PIAS3 to Reprogram Astrocytes and Induce Immunosuppressive Microenvironment Promoting Brain Metastasis and Germacrone Reversal Effect”，本研究首次揭示了 S100A14 是腫瘤來源外泌體（EVs）驅(qū)動腦膜轉(zhuǎn)移（BrM）的關(guān)鍵分子介質(zhì)。基于數(shù)據(jù)獨立采集（DIA）的蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，S100A14 在來自細(xì)胞（A549 BM3 細(xì)胞中 53.2 倍，4T1 BM2 細(xì)胞中 2.4 倍）和臨床患者樣本（5.1 倍）的腦膜轉(zhuǎn)移外泌體（BrM-EVs）中表達(dá)始終較高。心內(nèi)注射小鼠模型證實，S100A14 過表達(dá)的外泌體促進了乳腺癌和肺癌的腦膜轉(zhuǎn)移。尤其是，研究人員發(fā)現(xiàn)天然化合物吉馬酮（GM）是一種很有前景的治療劑，它能有效抑制肺癌和乳腺癌的腦膜轉(zhuǎn)移進展，且無明顯毒性。本研究闡明了腫瘤來源的 S100A14 外泌體促進腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移的新機制。此外，吉馬酮被證明是一種有前景的預(yù)防腦膜轉(zhuǎn)移的治療藥物，其通過特異性靶向 S100A14 發(fā)揮作用。

腦轉(zhuǎn)移瘤：現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與治療需求

01

腦轉(zhuǎn)移瘤（BrM）是晚期惡性腫瘤的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在肺癌（LC）患者中，多達(dá) 50% 的患者以及 15% 至 35% 的乳腺癌患者在癌癥進展過程中會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤。由于大腦獨特的解剖結(jié)構(gòu)和生理功能，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療選擇有限。盡管近期的臨床試驗表明，腦轉(zhuǎn)移瘤對已獲批的靶向治療和免疫治療表現(xiàn)出初步的響應(yīng)率，但這些顱內(nèi)響應(yīng)往往不夠持久，最終導(dǎo)致大多數(shù)患者死亡。因此，放療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方法，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的中位總生存期為 4 至 8 個月。因此，迫切需要研究腫瘤腦轉(zhuǎn)移的機制，并開發(fā)有效的治療策略。

GM 有效破壞了 S100A14-PIAS3 相互作用，重塑免疫抑制微環(huán)境，并抑制腦轉(zhuǎn)移

02

研究人員對 GM 與 S100A14 進行了分子對接分析。GM 與 S100A14 的對接分?jǐn)?shù)為 -5.56 千卡/摩爾，氫鍵形成于 GLU-65 位點。這些結(jié)果表明 GM 選擇性地與 S100A14 結(jié)合。分子動力學(xué)模擬顯示，復(fù)合物系統(tǒng)的均方根偏差（RMSD）值在模擬 5 納秒后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，均方根波動（RMSF）曲線在 N 端和 C 端區(qū)域顯示出非常高的值（約 15 埃），表明 GM 結(jié)合賦予了 S100A14 蛋白質(zhì)很高的穩(wěn)定性。DARTS 實驗表明，GM 與 S100A14 的結(jié)合穩(wěn)定了蛋白質(zhì)的構(gòu)象，從而降低了其對蛋白水解降解的敏感性。CETSA 實驗表明，在較高溫度（37 至 85 攝氏度）下，DMSO 組中的 S100A14 大部分變性和降解，而在 GM 處理組中，仍有相當(dāng)一部分蛋白質(zhì)保持可溶性和可檢測性。蛋白質(zhì)熱變性曲線的這種右移提供了直接證據(jù)，表明 GM 在復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境中與 S100A14 結(jié)合。

Vs-AS 共培養(yǎng)模型表明，GM 能夠顯著抑制 S100A14OE EV 誘導(dǎo)的 STAT3 信號通路激活。單核細(xì)胞來源的抑制性細(xì)胞（MDSCs）募集實驗證實，GM 顯著抑制了 P-MDSCs的遷移。綜合來看，這些數(shù)據(jù)表明 GM 直接作用于 S100A14，破壞其下游的 PIAS3-STAT3 信號級聯(lián)反應(yīng)，從而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，這對于腦轉(zhuǎn)移的進展至關(guān)重要。

GM 有效破壞了 S100A14-PIAS3 相互作用，重塑了免疫抑制微環(huán)境并抑制了腦轉(zhuǎn)移

結(jié)論

03

總之，本研究首次揭示了腫瘤來源的 S100A14 外泌體促進腫瘤腦轉(zhuǎn)移的新機制。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)天然化合物 GM 是一種很有前景的治療劑，它能有效抑制 S100A14 與 PIAS3 的結(jié)合，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎性趨化因子，并重新編程腦腫瘤免疫景觀以預(yù)防腦轉(zhuǎn)移。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522921

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