4月13日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Targeting m6A Reader YTHDF1 Enhances Antitumor Immunity and Potentiates Anti-PD-L1 Efficacy in Intrahepatic Cholangiocarcinoma”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)，在多個(gè)膽管癌（ICC）小鼠模型中，Ythdf1 過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的募集，并抑制了細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng)，從而促進(jìn)了 ICC 的進(jìn)展。對(duì)人 ICC 組織微陣列進(jìn)行免疫染色證實(shí)，YTHDF1 蛋白高表達(dá)與 MDSCs 積累增加和 CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)減少顯著相關(guān)。因此，升高的 CXCL6 通過(guò)與其受體 CXCR2 結(jié)合募集并激活 MDSCs，導(dǎo)致 ICC 中 CD8+ T 細(xì)胞功能障礙。此外，在臨床前 ICC 小鼠模型中，同時(shí)靶向 YTHDF1 并阻斷其下游趨化因子通路增強(qiáng)了抗 PD-L1 治療的療效，這為提高 ICC 免疫治療效果提供了一種有前景的策略。

肝內(nèi)膽管癌治療新進(jìn)展與未竟需求

01

肝內(nèi)膽管癌（ICC）是一種高度致命的惡性腫瘤，是第二常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌，占原發(fā)性肝癌的 20%。ICC 在早期通常無(wú)癥狀，70% - 80% 的 ICC 患者在初次診斷時(shí)已處于晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除。對(duì)于不可切除的 ICC 患者，化療曾是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。自 2022 年起，基于 TOPAZ-1 試驗(yàn)的積極結(jié)果，NCCN 指南推薦度伐利尤單抗（抗 PD-L1）聯(lián)合吉西他濱和順鉑的化療與免疫治療聯(lián)合療法作為一線(xiàn)治療方案。然而，度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他濱 - 順鉑組與安慰劑聯(lián)合吉西他濱 - 順鉑組患者的中位總生存期分別為 12.9 個(gè)月和 11.3 個(gè)月，這凸顯了迫切需要確定潛在的有效治療靶點(diǎn)以增強(qiáng)患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)。

YTHDF1 與 CXCR2 聯(lián)合阻斷協(xié)同增強(qiáng)抗 PD-L1 療法以抑制 ICC 進(jìn)展

02

為了探索一種更具前景的精準(zhǔn)醫(yī)療治療方案以根除肝內(nèi)膽管癌（ICC），研究人員進(jìn)一步探究了 YTHDF1 耗竭與 CXCR2 阻斷相結(jié)合是否能提高抗 PD-L1 的療效。在已建立的原位 ICC 小鼠模型中，給予 LNP-siYthdf1/siNC、SB225002 或溶媒對(duì)照，同時(shí)聯(lián)合 PD-L1 阻斷或?qū)φ湛贵w。隨后在處死時(shí)進(jìn)行腫瘤測(cè)量和免疫細(xì)胞分析。如預(yù)期，YTHDF1、CXCR2 和 PD-L1 的三重阻斷顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)。H&E 和 IHC 染色證實(shí)了腫瘤病灶的存在，并驗(yàn)證了 Ythdf1 敲低效率。此外，在三重阻斷組中，研究人員觀察到肝臟組織中腫瘤細(xì)胞增殖顯著減少，細(xì)胞凋亡增加。從機(jī)制上講，三重阻斷對(duì)腫瘤浸潤(rùn)性 MDSC的減少效果最為顯著，超過(guò)了 LNP-siYthdf1 聯(lián)合抗 PD-L1 治療的效果。值得注意的是，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)和免疫組化染色證實(shí)，三聯(lián)阻斷療法使腫瘤浸潤(rùn) CD8+T 細(xì)胞的效應(yīng)功能得到了最顯著的增強(qiáng)。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，同時(shí)靶向 YTHDF1 和 CXCR2 能最大程度地增強(qiáng)抗 PD-L1 的療效，為 ICC 治療提供了一種有前景的聯(lián)合策略。

LNP-siYthdf1 可增強(qiáng)抗 PD-L1 治療的效果，而 CXCR2 抑制則可進(jìn)一步增強(qiáng)這種效果

結(jié)論

03

總之，YTHDF1 驅(qū)動(dòng)免疫抑制微環(huán)境，招募髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）并抑制細(xì)胞毒性效應(yīng) CD8+T 細(xì)胞，從而促進(jìn)肝內(nèi)膽管癌（ICC）的進(jìn)展。從機(jī)制上講，YTHDF1 通過(guò)激活 m6A-FOSL2-CXCL6/CXCR2 軸促進(jìn) MDSC 招募。靶向 YTHDF1 可提高抗 PD-L1 治療 ICC 的抗腫瘤療效，表明 YTHDF1 可作為 ICC 免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520403

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