在介紹糖尿病患者他汀基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑預(yù)防心血管疾病的文章后臺(tái)，有位讀者朋友留言提出問(wèn)題，大意是服用5mg的瑞舒伐他汀，低密度脂蛋白降到了2.6mmol/L，同時(shí)脂蛋白a高達(dá)1500mg/L，這種情況，是吃他汀+依折麥布好，還是他汀+PCSK9抑制劑好。

看到這個(gè)問(wèn)題后我簡(jiǎn)單做了回復(fù)：建議在耐受的前提下，先加大他汀劑量。但這位朋友并不認(rèn)同這樣的觀點(diǎn)，并且提出從降脂效果方面來(lái)說(shuō)，他汀聯(lián)合依折麥布，或他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑，都比單獨(dú)加大他汀劑量更強(qiáng)。

這位朋友的觀點(diǎn)當(dāng)然沒(méi)問(wèn)題，如果是1年多前，我可能也會(huì)持有同樣的觀點(diǎn)，但這兩年來(lái)，隨著新的醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷涌現(xiàn)，個(gè)人對(duì)于他汀用藥劑量的觀點(diǎn)，逐漸有了轉(zhuǎn)變。今天就結(jié)合這位朋友的問(wèn)題，來(lái)聊一下他汀劑量選擇以及聯(lián)合用藥的問(wèn)題，個(gè)人觀點(diǎn)，僅供參考。

近一兩年來(lái)，越來(lái)越多的醫(yī)學(xué)研究和臨床指南指出，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)因素，除了高血壓，糖尿病，高血脂等傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素以外，慢性炎癥，脂蛋白a高，也成了促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，加大心血管疾病的新型危險(xiǎn)因子，其帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)并不比傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素更低。

歐美的臨床指南指出，無(wú)論是已有心血管疾病還是尚無(wú)心血管疾病，還是高敏C反應(yīng)蛋白水平高于2mg/L，就能夠顯著增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，而一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)患者的觀察性研究則表明，在中國(guó)心血管疾病高?；颊咧?，C反應(yīng)蛋白水平超過(guò)1mg/L，就存在心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)，更值得特別關(guān)注。

而對(duì)于脂蛋白a這個(gè)指標(biāo)，新版指南也指出，脂蛋白a超過(guò)50mg/dL（相當(dāng)于500mg/L）,就屬于高危風(fēng)險(xiǎn)，而脂蛋白a如果超過(guò)180mg/dL（1800mg/L），其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)與雜合子型家族性高膽固醇血癥患者的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。

這位朋友脂蛋白a較高，而脂蛋白a帶來(lái)的主要風(fēng)險(xiǎn)就是促進(jìn)氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，而炎癥反過(guò)來(lái)又會(huì)加劇和上調(diào)脂蛋白a的合成，增加脂蛋白a進(jìn)一步升高的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，對(duì)于脂蛋白a升高幅度較大的朋友，更應(yīng)該關(guān)注慢性炎癥可能帶來(lái)的潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)，而減少和控制慢性炎癥，特別是在降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)方面，目前具有最明確臨床證據(jù)的，就是他汀類藥物。

他汀類藥物不但具有明確的降脂作用，同時(shí)在降脂之外，還有額外的炎癥調(diào)節(jié)作用，藥理學(xué)研究表明，他汀通過(guò)減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量而發(fā)揮抗炎作用，這個(gè)作用是獨(dú)立于其降脂作用機(jī)理之外的，這個(gè)特點(diǎn)是依折麥布、PCSK9抑制劑等降脂藥所不具備的，也是他汀具有明確心血管保護(hù)作用的重要藥理證據(jù)支撐。

因此，對(duì)于合并慢性炎癥，脂蛋白a升高的朋友，建議應(yīng)該優(yōu)先選擇最大耐受劑量的他汀，之所以會(huì)給這位朋友提出這樣的建議，是因?yàn)檫@位朋友選擇的瑞舒伐他汀劑量為5mg，這是瑞舒伐他汀用藥的最低劑量，為了加強(qiáng)抗炎作用，加大他汀劑量，增強(qiáng)用藥來(lái)緩解慢性炎癥，也是降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。

這位朋友提出，他汀劑量加倍，并不會(huì)帶來(lái)降脂效果的加倍，但副作用反而會(huì)加倍，這個(gè)觀點(diǎn)的后半句恕我不敢茍同，的確他汀劑量翻倍，無(wú)法實(shí)現(xiàn)降脂療效的翻倍，在身體耐受的前提下，選擇更大劑量的他汀，如10mg或20mg的瑞舒伐他汀，除了提升降脂效果以外，還帶來(lái)了更強(qiáng)的抗炎效用，這2方面的風(fēng)險(xiǎn)降低作用，也是聯(lián)合其他藥物所不能替代的。

很多朋友不敢加大他汀的用藥劑量，總是選擇低劑量，甚至是超低劑量的他汀服用，這種擔(dān)心藥量加大副作用風(fēng)險(xiǎn)也加大的心理當(dāng)然是可以理解的，但也不必過(guò)度夸大藥物的副作用風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)實(shí)中的多數(shù)情況是，如果能夠完全耐受低劑量他汀的話，加大他汀劑量，同樣也是完全可以耐受的，副作用發(fā)生率也并不會(huì)翻倍，完全不必太過(guò)擔(dān)心。

當(dāng)然，對(duì)于這位朋友的情況，5mg瑞舒伐他汀低密度脂蛋白降到了2.6，還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不達(dá)標(biāo)的，結(jié)合脂蛋白a升高的情況，這種情況無(wú)論有無(wú)糖尿病，低密度脂蛋白也應(yīng)該至少降到1.8mmol/L以下，甚至1.4mmol/L更佳。

這樣的降脂目標(biāo)，單獨(dú)通過(guò)加大他汀劑量，同樣也是很難控制低密度脂蛋白到目標(biāo)范圍的，但個(gè)人建議還是在最大耐受劑量他汀用藥的前提下，想要控制血脂達(dá)標(biāo)，可以考慮聯(lián)合使用其他降脂藥。

在聯(lián)合用藥選擇時(shí)，我們主要要解決的矛盾就是降脂，依折麥布作為口服藥，比注射給藥的PCSK9抑制劑用藥更便捷，可在他汀基礎(chǔ)上使低密度脂蛋白再下降20%左右；而PCSK9抑制劑類藥物，用藥周期從2周到半年不等，雖然給藥次數(shù)顯著減少，但目前仍然需要注射給藥，優(yōu)勢(shì)是降脂強(qiáng)度更高，可在他汀基礎(chǔ)上使低密度脂蛋白再降低40%到50%。

對(duì)于合并脂蛋白a升高，特別是重度升高的情況，如果對(duì)注射給藥沒(méi)有抵觸心理的前提下，可以考慮直接選擇他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑。

這個(gè)組合一方面降脂強(qiáng)度更強(qiáng)，可以使低密度脂蛋白水平進(jìn)一步降低，從而平衡脂蛋白a升高帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，PCSK9抑制劑對(duì)于脂蛋白a都有一定的降低作用，大概能夠使脂蛋白a下降在30%~50%左右，這種降脂作用，雖然不一定能夠使脂蛋白a完全到安全達(dá)標(biāo)范圍，但也相對(duì)降低了風(fēng)險(xiǎn)。