對于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者而言，在接受CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后，何種療法是最佳選擇仍是臨床上面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心王樹森/鄭秋帆/洪若熙團(tuán)隊一項發(fā)表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的II期臨床研究（SYSUCC-020試驗）為這一難題提供了新的思路。該研究首次評估了組蛋白去乙?；敢种苿┪鬟_(dá)本胺（Tucidinostat）聯(lián)合節(jié)拍卡培他濱（mCAP）及內(nèi)分泌治療（ET）在這一難治人群中的療效與安全性，并探索了循環(huán)腫瘤細(xì)胞和循環(huán)腫瘤DNA作為潛在生物標(biāo)志物的價值。

研究背景與設(shè)計

研究流程圖

CDK4/6抑制劑已改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療格局，但耐藥后的治療選擇有限，缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案。既往研究提示，表觀遺傳調(diào)控藥物HDAC抑制劑（如西達(dá)本胺）與內(nèi)分泌治療聯(lián)用具有一定協(xié)同抗腫瘤作用，而節(jié)拍化療卡培他濱在維持疾病穩(wěn)定、降低毒性方面也顯示出優(yōu)勢。

為此，研究采用西蒙兩階段設(shè)計，共入組66例既往接受過CDK4/6抑制劑治療后進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。根據(jù)既往內(nèi)分泌治療情況，患者被分配至兩個隊列：隊列1（41例）接受西達(dá)本胺+mCAP+芳香化酶抑制劑（AI）治療；隊列2（25例）接受西達(dá)本胺+mCAP+氟維司群治療。

主要療效結(jié)果與安全性

腫瘤療效與生存數(shù)據(jù)

截至2025年1月31日數(shù)據(jù)截止，中位隨訪時間為13.88個月。在全體療效分析人群中，確認(rèn)的客觀緩解率為25.8%，疾病控制率為69.7%。中位無進(jìn)展生存期為5.39個月。

值得注意的是，不同隊列的療效存在差異。隊列1（聯(lián)合AI）的中位PFS達(dá)到6.93個月，客觀緩解率為31.7%；而隊列2（聯(lián)合氟維司群）的中位PFS為3.98個月，客觀緩解率為16.0%。盡管在調(diào)整了潛在混雜因素后，兩組間的差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性，但這一趨勢提示，對于既往內(nèi)分泌治療背景不同的患者，三聯(lián)方案的療效可能存在區(qū)別。

三聯(lián)方案的整體耐受性良好。大多數(shù)患者（93.9%）經(jīng)歷了至少一種不良事件，但3-4級不良事件發(fā)生率為50%。最常見的3-4級不良事件為中性粒細(xì)胞減少（36.4%），其他常見不良事件包括白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高和手足綜合征等。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低（3.0%）。安全性特征與已知的HDAC抑制劑和卡培他濱的副作用譜基本一致。

探索ctDNA與CTC的預(yù)測價值

基于RECIST療效評估的ctDNA基線生物標(biāo)志物結(jié)果

該研究的一項突出亮點是深入的探索性生物標(biāo)志物分析。通過對患者基線血液樣本進(jìn)行ctDNA測序和CTC檢測，研究者發(fā)現(xiàn)了與療效顯著相關(guān)的分子特征。

• ctDNA突變譜：基線ctDNA分析顯示，TP53和SETD2基因突變在治療耐藥患者中頻率顯著增高。其中，TP53野生型患者的中位PFS為7.64個月，而TP53突變型患者的中位PFS僅為3.55個月，提示TP53突變可能是不良預(yù)后的強預(yù)測因子。此外，耐藥患者基線的腫瘤突變負(fù)荷和腫瘤突變負(fù)荷量也顯著高于治療有效者。

• CTC狀態(tài)：基線CTC計數(shù)同樣具有重要預(yù)后價值。CTC陰性患者的中位PFS顯著優(yōu)于CTC陽性患者，特別是在隊列1中，這種差異更為明顯。分析還發(fā)現(xiàn)，治療有效的患者中CTC陰性比例更高。此外，CTC上雌激素受體的表達(dá)水平在治療后有所升高，可能揭示了西達(dá)本胺對雌激素受體通路的影響。

基于CTC狀態(tài)的腫瘤療效

研究意義與未來展望

該研究首次證實，西達(dá)本胺聯(lián)合節(jié)拍卡培他濱及內(nèi)分泌治療的三聯(lián)方案，對于CDK4/6抑制劑治療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，是一種有效且耐受性良好的治療選擇，尤其是與芳香化酶抑制劑聯(lián)用時展現(xiàn)出頗具前景的療效。更為重要的是，該研究通過液體活檢技術(shù)，初步明確了基線TP53突變狀態(tài)和CTC計數(shù)是預(yù)測該方案療效的潛在生物標(biāo)志物。這為未來實現(xiàn)更精準(zhǔn)的患者分層和治療選擇提供了重要依據(jù)。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02632-5

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