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成體干細胞在損傷發(fā)生后會迅速受到誘導(dǎo)并增殖，修復(fù)受損組織，但是反復(fù)或慢性的損傷刺激會誘導(dǎo)過度增殖，增加癌癥風(fēng)險。目前的研究已經(jīng)揭示了許多干細胞及其增殖調(diào)控的穩(wěn)態(tài)信號通路，然而，更進一步的，損傷誘導(dǎo)的促細胞分裂因子的“身份”、調(diào)控機制，以及它們是否參與了癌癥發(fā)生，這些問題還沒有明確的答案。

在今天的《科學(xué)》雜志上，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了一項新的研究成果[1]。他們針對小細胞肺癌中的肺干細胞群進行了研究，發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子2（Igf2）是肺神經(jīng)內(nèi)分泌干細胞的損傷激活型促分裂因子。這類干細胞是一種可誘導(dǎo)型氣道祖細胞，同時也是小鼠小細胞肺癌的起源細胞。

Igf2由干細胞持續(xù)產(chǎn)生，但能夠通過與Igf結(jié)合蛋白（Igfbps）結(jié)合抑制其活性，而氣道損傷會釋放Igf2，并通過瞬時激活I(lǐng)gf2受體以及抑制Rb腫瘤抑制因子來誘導(dǎo)干細胞增殖。若Rb缺失導(dǎo)致通路永久激活，則會引發(fā)持續(xù)的干細胞分裂。

肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞是一種罕見的肺上皮細胞，具有特化的感知、分泌及干細胞功能，肺神經(jīng)內(nèi)分泌干細胞屬于其中一類，具有可誘導(dǎo)的干細胞特性，即在氣道損傷后，與其他祖細胞協(xié)同增殖，發(fā)揮修復(fù)功能，重建周圍上皮組織。

研究人員首先在培養(yǎng)的小鼠肺部切片中篩選了能夠誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌干細胞增殖的配體，發(fā)現(xiàn)只有Igf1和Igf2顯著提升了增殖率。Igf受體Igf1r在39%的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中表達，這些細胞發(fā)生損傷后，增殖增加的現(xiàn)象才開始發(fā)生，而敲除Igf1r時，增殖率下降62%。當(dāng)同時敲除Igf1r和另一種受體，胰島素受體（Insr）時，幾乎可以完全阻止增殖。

對小鼠肺組織的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)顯示，Igf1在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞鄰近的多種細胞類型中均有表達，因此可能發(fā)揮旁分泌信號作用，而Igf2在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞內(nèi)呈現(xiàn)高度選擇性表達，則可能具有自分泌功能。外源性補充Igf2能夠誘導(dǎo)與Igf1類似程度的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞增殖，而特異性敲除Igf2時，損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌干細胞的增殖會減少76%。

目前的研究結(jié)果表明，在穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中均存在促分裂信號分子（Igf2）、受體（Igf1r、Insr）及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因，且該信號通路功能完整。這提示Igf2活性通常處于抑制狀態(tài)，因為在損傷前，細胞增殖幾乎無法檢測。在循環(huán)中，Igf通常與Igf結(jié)合蛋白（Igfbp）結(jié)合，穩(wěn)定循環(huán)激素并使其保持非活性狀態(tài)直至抵達靶點。

研究人員發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞選擇性高表達Igfbp5，當(dāng)缺失Igfbp5時，Igf2的mRNA表達不受影響，但Igf2蛋白水平下降62%，這說明Igfbp5并不是調(diào)控Igf2的轉(zhuǎn)錄，而是通過結(jié)合來穩(wěn)定Igf2蛋白。

當(dāng)二者處于結(jié)合狀態(tài)時，Igf受體無法被激活，而通過藥物或蛋白酶破壞Igf-Igfbp復(fù)合物時，Igf2能夠被釋放，干細胞開始增殖。

研究人員在以前針對神經(jīng)內(nèi)分泌干細胞的研究中提出過一個模型，即神經(jīng)內(nèi)分泌干細胞的促分裂信號分子會通過暫時性抑制小細胞肺癌的抑癌基因Rb和p53發(fā)揮作用。在這次的研究中，他們已經(jīng)確認了這個“促分裂信號分子”就是Igf2，因此接下來，他們想驗證Igf信號與Rb和p53的關(guān)系。

實驗結(jié)果顯示，當(dāng)Rb缺失時，即使沒有損傷發(fā)生或Igf2激活，神經(jīng)內(nèi)分泌干細胞也能夠持續(xù)分裂，而Rb功能正常時，Igf2的存在不會刺激神經(jīng)內(nèi)分泌干細胞分裂，當(dāng)發(fā)生損傷時，Igf2釋放，暫時抑制Rb，允許有限的增殖，當(dāng)修復(fù)斑塊形成后，Rb就會重新發(fā)揮作用，讓神經(jīng)內(nèi)分泌干細胞回到靜止?fàn)顟B(tài)。單獨調(diào)控p53時沒有這樣的效果。

綜上所述，這項研究的結(jié)果揭示了Igf信號-Rb的神經(jīng)內(nèi)分泌干細胞調(diào)控機制。RB1基因突變在視網(wǎng)膜母細胞瘤、骨肉瘤、小細胞肺癌，以及其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高頻出現(xiàn)。在一些患者的肺或前列腺腫瘤中，Rb丟失也是腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌表型的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，常常伴隨化療耐藥，以及對EGFR靶向治療的耐藥，這一機制可能解釋了這種脆弱性。

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參考文獻：

[1] Yue Zhang et al. ,Stem cell control in the lung by an autocrine injury-activated Igf complex. Science 392, eadt1310 (2026). DOI:10.1126/science.adt1310

本文作者丨應(yīng)雨妍