在微生物世界中，細(xì)菌與噬菌體之間的軍備競(jìng)賽從未停止。為了抵御病毒感染，細(xì)菌演化出了一套名為“基于環(huán)狀寡核苷酸的抗噬菌體信號(hào)系統(tǒng)”（CBASS）的免疫機(jī)制。該系統(tǒng)被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物cGAS-STING天然免疫通路的進(jìn)化祖先，其核心邏輯與后者高度相似：由上游酶感應(yīng)病毒感染并合成環(huán)狀核苷酸第二信使，隨后激活下游效應(yīng)蛋白，最終通過(guò)引發(fā)宿主細(xì)胞死亡或生長(zhǎng)停滯來(lái)“流產(chǎn)感染”，阻止噬菌體擴(kuò)散。盡管CBASS系統(tǒng)在細(xì)菌中廣泛存在，尤其是其中占比最高、含有跨膜結(jié)構(gòu)的效應(yīng)蛋白，其如何將信使識(shí)別轉(zhuǎn)化為膜破壞效應(yīng)，一直是未解之謎。

2026年4月18日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所高璞研究員團(tuán)隊(duì)與北京理工大學(xué)高昂教授團(tuán)隊(duì)合作在《細(xì)胞》（Cell）雜志在線發(fā)表了題為《2′3′-cGAMP誘導(dǎo)的膜剪切促進(jìn)廣譜抗噬菌體免疫》（2′3′-cGAMP-induced membrane shearing promotes broad antiphage immunity）的研究論文。該研究通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等手段，首次揭示了代表性跨膜效應(yīng)蛋白3TM-SAVED在識(shí)別信使分子2′3′-cGAMP后，通過(guò)一種前所未有的“垂直膜剪切”機(jī)制破壞細(xì)菌膜結(jié)構(gòu)，從而高效發(fā)揮抗病毒功能。

研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)枯草芽孢桿菌來(lái)源的CBASS系統(tǒng)進(jìn)行了系統(tǒng)性解析。他們發(fā)現(xiàn)，上游CD-NTase酶在DNA和錳離子存在下，能夠高效合成與哺乳動(dòng)物cGAS完全相同的2′3′-cGAMP分子。該信使分子隨后特異性地結(jié)合下游3TM-SAVED效應(yīng)蛋白。利用冷凍電鏡技術(shù)，團(tuán)隊(duì)捕捉到了該蛋白從無(wú)活性的單體狀態(tài)，經(jīng)短暫存在的二聚體中間態(tài)，最終組裝成超分子纖維絲的完整動(dòng)態(tài)過(guò)程。在這一過(guò)程中，2′3′-cGAMP如同“分子膠水”，穩(wěn)固地結(jié)合在相鄰SAVED結(jié)構(gòu)域之間，驅(qū)動(dòng)蛋白發(fā)生劇烈的構(gòu)象重排。

最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在纖維絲的高級(jí)結(jié)構(gòu)中。與傳統(tǒng)的成孔蛋白或離子通道不同，3TM-SAVED纖維絲并未形成封閉的孔道。相反，它通過(guò)其跨膜螺旋和雙親性發(fā)卡基序的協(xié)同排列，將脂雙層垂直撕裂成兩個(gè)錯(cuò)位的層面，并在這兩個(gè)層面之間形成了一排直徑約11-14埃的線性孔隙。這種“垂直膜剪切”機(jī)制同時(shí)暴露了疏水和親水表面，穩(wěn)定了錯(cuò)位的膜結(jié)構(gòu)，并產(chǎn)生了連接膜兩側(cè)的連續(xù)通道。脂質(zhì)體泄漏實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該過(guò)程導(dǎo)致包裹的熒光染料大量釋放，表明膜通透性被急劇破壞。在細(xì)菌體內(nèi)，該效應(yīng)最終引發(fā)細(xì)胞死亡，有效阻止了噬菌體的復(fù)制與傳播。該研究不僅破解了CBASS系統(tǒng)中跨膜效應(yīng)蛋白的激活謎題，更揭示了一種自然界中全新的生物膜破壞策略，為理解抗病毒免疫的多樣性提供了重要突破。

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