近日，美國馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校研究學(xué)者在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Mechanically Triggered DNA Nanovehicles for Targeted Dual-Drug Cancer Therapy”，本研究介紹了一種基于 DNA 的機(jī)械納米載體，它能在細(xì)胞間連接處由整合素受體產(chǎn)生的拉伸力作用下釋放兩種抗癌藥物——TMPyP4 和阿霉素。經(jīng)膽固醇修飾的 DNA 結(jié)構(gòu)附著于細(xì)胞膜，并在特定機(jī)械條件下發(fā)生力誘導(dǎo)的結(jié)構(gòu)變化，從而觸發(fā)藥物的快速釋放。本研究證明，在 HeLa 和 MCF-7 癌細(xì)胞中具有選擇性激活作用，實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)大的細(xì)胞毒性，同時(shí)在低張力的 HEK293T 細(xì)胞中將脫靶效應(yīng)降至最低。這種模塊化平臺(tái)集成了機(jī)械傳感、實(shí)時(shí)力可視化和靶向治療功能，為更安全、更有效的癌癥治療建立了一類新的力響應(yīng)型雙藥遞送系統(tǒng)。

刺激響應(yīng)型雙藥遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向與協(xié)同治療的創(chuàng)新機(jī)制

01

刺激響應(yīng)型雙藥遞送系統(tǒng)代表了治療設(shè)計(jì)的重大進(jìn)步，能提高療效并減少副作用。與全身性給藥的傳統(tǒng)療法不同，這些平臺(tái)能在腫瘤或炎癥組織等疾病部位選擇性釋放藥物。這種靶向方法使個(gè)性化“雞尾酒療法”成為可能，將化療、基因治療和放療等手段結(jié)合起來，以適應(yīng)個(gè)體的疾病特征。為了實(shí)現(xiàn)這種精準(zhǔn)性，遞送系統(tǒng)利用配體 - 受體相互作用、pH 值或溫度敏感載體以及酶、氧化還原或生物分子響應(yīng)材料等機(jī)制。一旦定位，這些載體就會(huì)響應(yīng)特定的生化或物理觸發(fā)因素釋放治療劑。多種藥物的協(xié)同遞送進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了同步釋放和協(xié)同效應(yīng)，從而在減少對健康組織損害的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效且可控的治療。

機(jī)械觸發(fā)的靶向雙藥癌癥療法

02

研究人員評估了機(jī)械觸發(fā)的 TMPyP4 和 DOX 釋放用于靶向癌癥治療的潛力。研究人員發(fā)現(xiàn)，RGD-DDMV_TMP/DOX 的治療效果與 3 微米游離 TMPyP4/DOX 相當(dāng)或更優(yōu)，這可能是由于在力觸發(fā)釋放過程中實(shí)現(xiàn)了高局部藥物濃度。單藥構(gòu)建體再次表現(xiàn)出類似的趨勢，RGD 功能化系統(tǒng)始終優(yōu)于非靶向?qū)φ战M。

研究人員還使用 0.25 和 0.5 微米的 RGD-DDMV_TMP/DOX 或 nDDMV_TMP/DOX 評估了濃度依賴性細(xì)胞毒性，以 0.75 和 1.5 微米的游離 TMPyP4/DOX 作為對照。較低的納米裝置濃度導(dǎo)致細(xì)胞毒性相應(yīng)降低，而 nDDMV 制劑始終表現(xiàn)出極低的細(xì)胞死亡率。DNA 納米載體本身沒有內(nèi)在毒性。為了評估其通用性，將雙藥納米載體應(yīng)用于同樣表達(dá)αvβ3 的 MCF-7 乳腺癌細(xì)胞。這些細(xì)胞表現(xiàn)出與 HeLa 細(xì)胞相似的強(qiáng)烈機(jī)械感應(yīng)和藥物釋放反應(yīng)，證實(shí)了 DDMV 在富含整合素的癌癥類型中的廣泛適用性。

選擇性雙藥釋放及在癌細(xì)胞與低張力細(xì)胞中的細(xì)胞毒性

結(jié)論

03

總之，研究人員開發(fā)了一種細(xì)胞間力響應(yīng)型 DNA 納米載體，用于實(shí)現(xiàn)高選擇性的雙藥遞送。通過將端粒酶抑制劑 TMPyP4 和化療藥物 DOX 融入膽固醇修飾的 DNA 組裝體中，研究人員實(shí)現(xiàn)了在 HeLa 和 MCF-7 癌細(xì)胞膜上的精確、力觸發(fā)式釋放。這些納米裝置在低張力的 HEK293T 細(xì)胞中表現(xiàn)出強(qiáng)大的治療效果，且具有極小的脫靶效應(yīng)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75286

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