中國單細(xì)胞與空間組學(xué)系列論壇

癌癥并非一蹴而就，在腫瘤最終形成并開始致命性擴(kuò)散之前，會(huì)經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)而隱秘的演化過程。其中，從良性病變向惡性癌癥的轉(zhuǎn)變，是決定疾病走向的臨界點(diǎn)，但這一關(guān)鍵步驟的具體機(jī)制一直成謎。近日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》發(fā)表一項(xiàng)突破性研究首次在胰腺癌模型中以高時(shí)空分辨率“直播”了這一轉(zhuǎn)變過程，并找到了一個(gè)驅(qū)動(dòng)惡性進(jìn)展的核心細(xì)胞狀態(tài)及其所構(gòu)建的、類似癌癥的“生態(tài)位”。更關(guān)鍵的是，研究揭示了短暫干預(yù)即可顯著延遲癌癥發(fā)生的治療窗口，為癌癥的早期攔截提供了全新策略。

圖形摘要

癌基因與抑癌基因的戰(zhàn)場(chǎng)：聚焦于“祖細(xì)胞樣”狀態(tài)

胰腺導(dǎo)管腺癌是惡性程度最高的癌癥之一，其發(fā)生通常始于KRAS基因突變，但僅有突變并不足以致癌，往往還需要TP53、CDKN2A等關(guān)鍵抑癌基因的后續(xù)失活。然而，這些遺傳事件如何協(xié)同驅(qū)動(dòng)細(xì)胞“越界”，一直不甚清楚。

研究團(tuán)隊(duì)利用能標(biāo)記自發(fā)性p53丟失的小鼠模型，并結(jié)合單細(xì)胞與空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，精細(xì)描繪了胰腺癌從癌前到惡性的演化路徑。

研究發(fā)現(xiàn)，在攜帶KRAS突變的癌前胰腺上皮細(xì)胞中，存在一個(gè)特殊的、數(shù)量稀少的細(xì)胞亞群。這些細(xì)胞呈現(xiàn)出“祖細(xì)胞樣”狀態(tài)，表達(dá)如Nes、Msn、Hmga2等標(biāo)志物。令人驚訝的是，在這個(gè)亞群內(nèi)部，促癌的KRAS信號(hào)通路與p53、CDKN2A、SMAD4三大關(guān)鍵抑癌通路被同時(shí)激活，并引發(fā)了類似細(xì)胞衰老的反應(yīng)。

自我強(qiáng)化的“癌前生態(tài)位”：癌癥微環(huán)境的提前預(yù)演

更深入的發(fā)現(xiàn)是，這些“祖細(xì)胞樣”細(xì)胞并非孤立存在。研究人員通過創(chuàng)新的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析框架，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞具有強(qiáng)大的細(xì)胞間通訊潛力，并能主動(dòng)重塑其周圍的微環(huán)境。隨著“祖細(xì)胞樣”特征增強(qiáng)，上皮細(xì)胞逐漸喪失原有的腺泡結(jié)構(gòu)，獲得間質(zhì)特性，同時(shí)其周圍會(huì)逐步聚集起特定的免疫細(xì)胞和活化的成纖維細(xì)胞，最終形成一個(gè)獨(dú)特的、多細(xì)胞構(gòu)成的“祖細(xì)胞生態(tài)位”。

這個(gè)在癌前階段就出現(xiàn)的“生態(tài)位”，驚人地再現(xiàn)了晚期侵襲性胰腺癌典型的促纖維化、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的諸多特征。癌癥并非在真空中發(fā)展，研究表明，在腫瘤實(shí)體形成之前，一個(gè)支持其生長(zhǎng)和演化的“癌癥樣”生態(tài)系統(tǒng)就已經(jīng)被這些先驅(qū)細(xì)胞搭建好了。這解釋了為何許多胰腺癌在早期就表現(xiàn)出強(qiáng)烈的免疫逃逸和耐藥性。

關(guān)鍵的干預(yù)窗口：靶向“祖細(xì)胞”狀態(tài)可瓦解生態(tài)位、延遲癌變

研究最具有轉(zhuǎn)化潛力的發(fā)現(xiàn)在于，這個(gè)“祖細(xì)胞樣”狀態(tài)及其生態(tài)位是“可靶向、可逆轉(zhuǎn)”的脆弱環(huán)節(jié)。

一方面，研究顯示，通過使用KRASG12D特異性抑制劑MRTX1133進(jìn)行短暫處理，可以迅速清除這些依賴持續(xù)KRAS信號(hào)存活的“祖細(xì)胞樣”細(xì)胞。令人矚目的是，僅僅是早期、短期（48-72小時(shí)）的KRAS抑制，就足以導(dǎo)致整個(gè)“祖細(xì)胞生態(tài)位”的瓦解——支持性的免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞也隨之消失。更重要的是，在癌前小鼠模型中，這樣一次短暫的干預(yù)，就能顯著延遲胰腺癌的發(fā)生。

另一方面，研究揭示了經(jīng)典抑癌基因p53的核心作用。在正常組織損傷修復(fù)中，p53的功能是確保“祖細(xì)胞樣”這種高可塑性狀態(tài)被及時(shí)清除，使組織回歸穩(wěn)態(tài)。而p53的缺失，則會(huì)導(dǎo)致“祖細(xì)胞樣”細(xì)胞及其生態(tài)位不受控制地?cái)U(kuò)增，并形成一個(gè)富含PD-L1高表達(dá)巨噬細(xì)胞的免疫豁免微環(huán)境，為癌變鋪平道路。

研究意義與未來展望

研究團(tuán)隊(duì)在人類慢性胰腺炎組織中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象：存在KRT17+的基底樣上皮細(xì)胞，它們周圍同樣聚集了富含TNC+成纖維細(xì)胞和ARG1+巨噬細(xì)胞的免疫抑制性微環(huán)境，與小鼠模型中的“祖細(xì)胞生態(tài)位”高度相似。這證明了該機(jī)制在人類疾病中的相關(guān)性。

該研究描繪了一個(gè)全新的癌癥發(fā)生框架，同時(shí)，傳統(tǒng)的抗癌策略往往在癌癥已經(jīng)形成后才介入，此時(shí)腫瘤生態(tài)系統(tǒng)已根深蒂固，該研究表明，在癌前階段存在一個(gè)關(guān)鍵的干預(yù)窗口，這為開發(fā)全新的癌癥預(yù)防和早期干預(yù)策略指明了方向。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00333-8

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