近日，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Single-cell and spatial transcriptomics reveal that the CXCL12–CXCR4 axis drives the immune-desert phenotype in small cell lung cancer by recruiting immunosuppressive CXCR4+ neutrophils and S100A8+ monocytes”，本研究發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌（SCLC）與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）相比，免疫景觀明顯不同，表現(xiàn)為 C-X-C 基序趨化因子受體 4（CXCR4）+中性粒細(xì)胞（通過中性粒細(xì)胞胞外陷阱）和 S100A8+單核細(xì)胞（向 M2 樣表型轉(zhuǎn)變）浸潤增加，而 CD8+T 細(xì)胞浸潤減少。空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)證實(shí)，CXCR4+中性粒細(xì)胞和 S100A8+單核細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞在腫瘤-正常組織交界處共定位，而 CD8+T 細(xì)胞則在空間上被隔離。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，抑制 CXCR4 可減少 SCLC 腫瘤生長，降低免疫抑制細(xì)胞浸潤，并增強(qiáng) CD8+T 細(xì)胞積聚。

小細(xì)胞肺癌（SCLC）：高侵襲性下的發(fā)病機(jī)制與免疫微環(huán)境研究困境

01

肺癌（LC）是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。小細(xì)胞肺癌（SCLC）僅占所有病例的約 15% 至 20%，但其侵襲性強(qiáng)，預(yù)后不良。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的引入在一定程度上改善了治療效果，但總體緩解率仍相對較低。因此，迫切需要對 SCLC 的發(fā)病機(jī)制及其復(fù)雜的免疫微環(huán)境進(jìn)行全面研究。

然而，SCLC 的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)極為復(fù)雜，涉及基因表達(dá)的動態(tài)失衡、表觀遺傳修飾的失調(diào)、多個信號通路之間的相互作用以及腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫抑制細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間錯綜復(fù)雜的相互作用，這導(dǎo)致了分型準(zhǔn)確性不足以及患者間治療反應(yīng)的差異。這種復(fù)雜性使得僅基于群體層面分子特征的分析難以全面解釋小細(xì)胞肺癌（SCLC）發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制，并進(jìn)一步加大了準(zhǔn)確識別潛在治療靶點(diǎn)和與耐藥性相關(guān)的分子事件的難度。

CXCR4 表達(dá)及髓樣細(xì)胞動態(tài)在轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌中的變化

02

為解決小細(xì)胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)移問題，研究人員分析了原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶中 CXCR4 的表達(dá)情況以及髓系細(xì)胞浸潤情況。通過 UMAP 可視化轉(zhuǎn)移性 SCLC 的亞型（A、N、L），發(fā)現(xiàn) SCLC-A 為優(yōu)勢亞型，氣泡圖證實(shí)了每個亞型的標(biāo)志基因。比例構(gòu)成分析顯示，與原發(fā)灶相比，轉(zhuǎn)移灶中 SCLC-A 細(xì)胞的比例顯著增加。研究還顯示關(guān)鍵亞型基因（ASCL1、NEUROD1）在轉(zhuǎn)移灶中得以保留，且轉(zhuǎn)移性 SCLC-A 中 CXCR4 的表達(dá)顯著高于原發(fā)性 SCLC-A。

數(shù)據(jù)共同表明，小細(xì)胞肺癌-A 和小細(xì)胞肺癌-N 是主要亞型，且具有 CXCR4 表達(dá)優(yōu)勢；小細(xì)胞肺癌-I 缺乏顯著的鑒別能力；小細(xì)胞肺癌-A（主要的轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)亞型）中 CXCR4 的上調(diào)以及 CXCR4+中性粒細(xì)胞浸潤增加是小細(xì)胞肺癌進(jìn)展的關(guān)鍵特征，這證實(shí)了 CXCL12-CXCR4 介導(dǎo)的免疫抑制在臨床上的相關(guān)性。

結(jié)論

03

總之，通過單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的綜合分析表明，小細(xì)胞肺癌（SCLC）中的免疫荒漠表型是一種多因素的狀況。它是由腫瘤內(nèi)在的致癌信號通過 CXCR4/ISL1 軸驅(qū)動的，免疫抑制性中性粒細(xì)胞和 M2 極化單核細(xì)胞的病理性積聚，以及免疫細(xì)胞在物理空間上的隔離所導(dǎo)致。旨在破壞 CXCL12–CXCR4 軸或靶向其上游調(diào)節(jié)因子的治療策略具有顯著潛力，能夠消除這些障礙，從而為 SCLC 的更有效免疫治療鋪平道路。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/4/e013867

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