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提到 “二次癌癥”，很多人會(huì)覺得是小概率的不幸事件，但在全球青少年和年輕成人癌癥發(fā)病率持續(xù)攀升的當(dāng)下，這一問(wèn)題早已成為年輕抗癌群體不可忽視的長(zhǎng)期健康隱患。

近日，一篇發(fā)表在國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊Canadian Medical Association Journal（CMAJ）上題為 “Subsequent primary neoplasm risk among survivors of cancer in adolescence and young adulthood: a population-based study from Alberta, Canada”的研究報(bào)告，用超 2 萬(wàn)人的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)給出了明確結(jié)論：對(duì)于 15~39 歲確診癌癥的青少年和年輕成年幸存者而言，二次原發(fā)癌癥絕非偶然，而是需要長(zhǎng)期正視的健康風(fēng)險(xiǎn)。

這項(xiàng)基于加拿大阿爾伯塔省青少年和年輕成人癌癥幸存者研究的成果，是目前加拿大本土針對(duì)該群體規(guī)模最大、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的人群隊(duì)列研究。研究團(tuán)隊(duì)納入了 1983 年至 2017 年間、15~39 歲首次確診癌癥的 24459 名受試者，依托北美地區(qū)金標(biāo)準(zhǔn)的省級(jí)癌癥登記系統(tǒng)完成數(shù)據(jù)追蹤，總隨訪時(shí)長(zhǎng)達(dá)到 252030 人年，中位隨訪時(shí)間 7.4 年，最長(zhǎng)隨訪跨度長(zhǎng)達(dá) 30 年，最大程度避免了選擇偏倚，研究結(jié)論具備極強(qiáng)的人群代表性。

按青春期和青年期初始癌癥類型劃分的、在5年生存期后發(fā)生的后續(xù)原發(fā)性腫瘤的特征分布

研究結(jié)果清晰地顯示，這些年輕的癌癥幸存者，后續(xù)發(fā)生全新原發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，是同齡普通人群的 2.2 倍，絕對(duì)超額風(fēng)險(xiǎn)（AER）達(dá)到每 1 萬(wàn)人年 31.7 例；即便是度過(guò)了 5 年生存期、被臨床認(rèn)為達(dá)到 “臨床治愈” 的幸存者，風(fēng)險(xiǎn)依然高達(dá)普通人群的 2.0 倍，每 1 萬(wàn)人年仍會(huì)多出 35.7 例新發(fā)癌癥。在整個(gè)隨訪周期中，全隊(duì)列共有 1442 人（約 5.9%）確診了至少一種全新的原發(fā)癌癥，其中 1129 例都發(fā)生在初次癌癥確診的 5 年之后，要特別說(shuō)明的是，這些新發(fā)癌癥并非原有癌癥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，而是在身體其他部位、完全不同類型的全新原發(fā)腫瘤，相當(dāng)于抗癌的第二場(chǎng)戰(zhàn)役。

這一數(shù)據(jù)背后，是全球范圍內(nèi)青少年和年輕成人癌癥發(fā)病的嚴(yán)峻現(xiàn)狀。過(guò)去數(shù)十年里，多個(gè)國(guó)家 15~39 歲人群的癌癥發(fā)病率都呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)，加拿大本土數(shù)據(jù)顯示，1998 年至 2012 年間，該年齡段癌癥發(fā)病率每年上漲 1.3%，2022 年全年新增確診病例就達(dá)到 8739 例。

值得慶幸的是，隨著腫瘤診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，這一群體的 5 年生存率已經(jīng)攀升至 86%，越來(lái)越多的年輕人能打贏抗癌的第一場(chǎng)仗；但隨之而來(lái)的，是癌癥治療帶來(lái)的長(zhǎng)期遠(yuǎn)期效應(yīng)，其中最兇險(xiǎn)、也最容易被忽視的，就是二次原發(fā)癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，它也是青少年和年輕成人癌癥幸存者非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡的最首要原因。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步拆解了二次癌癥的發(fā)病特征，發(fā)現(xiàn)最常見的類型依次為乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤和呼吸系統(tǒng)腫瘤，僅乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌這三種，就占到了全部后續(xù)新發(fā)癌癥的 43.4%。更值得警惕的是，這些二次癌癥的確診年齡，遠(yuǎn)比普通人群的發(fā)病年齡大幅提前：加拿大普通人群乳腺癌的中位確診年齡為 62 歲，結(jié)直腸癌為 70 歲，肺癌為 72 歲，而在這些年輕癌癥幸存者中，后續(xù)發(fā)生這三類癌癥的中位年齡僅為 48.1 歲、50.2 歲和 58.4 歲，發(fā)病時(shí)間提前了十余年甚至二十年。

在長(zhǎng)達(dá) 30 年的隨訪中，研究團(tuán)隊(duì)繪制出了清晰的風(fēng)險(xiǎn)累積曲線：對(duì)于初次抗癌成功后存活超過(guò) 5 年的幸存者，30 年內(nèi)發(fā)生二次原發(fā)癌癥的累積發(fā)生率高達(dá) 17.7%，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是每 6 名年輕癌癥幸存者中，就有 1 人會(huì)在 30 年內(nèi)確診全新的第二種癌癥，這一數(shù)值遠(yuǎn)高于同齡普通人群 11.2% 的預(yù)期發(fā)病水平。而且這種風(fēng)險(xiǎn)差距會(huì)隨著時(shí)間推移持續(xù)拉大，以乳腺癌幸存者為例，確診 10 年時(shí)，其二次癌癥累積發(fā)生率僅比普通人群高出 2.9%，但到確診 30 年時(shí)，這一差距已經(jīng)擴(kuò)大到 12.7%，意味著抗癌結(jié)束的時(shí)間越久，越不能放松對(duì)二次癌癥的警惕！

研究同時(shí)明確了二次癌癥的高危人群，不同初始癌種的幸存者，后續(xù)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)天差地別。其中風(fēng)險(xiǎn)最高的是口腔、唇和咽部癌癥幸存者，30 年二次癌癥累積發(fā)生率達(dá)到 28.9%；緊隨其后的是乳腺癌幸存者（27.3%）、結(jié)腸癌幸存者（23.5%）和霍奇金淋巴瘤幸存者（22.7%）?；羝娼鹆馨土龊腿橄侔┑男掖嬲吒?“高危中的高?！?，5 年生存期后發(fā)生的二次癌癥中，有近三分之一都來(lái)自這兩個(gè)群體。從相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)看，急性淋巴細(xì)胞白血病幸存者的二次癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到普通人群的 4.5 倍，是所有癌種中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高的；從絕對(duì)發(fā)病負(fù)擔(dān)來(lái)看，乳腺癌幸存者的絕對(duì)超額風(fēng)險(xiǎn)最高，達(dá)到每 1 萬(wàn)人年 85.8 例，口腔癌幸存者也達(dá)到了每 1 萬(wàn)人年 74.7 例。

除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)了多個(gè)影響二次癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素。在性別差異上，男性幸存者的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比（SIR）顯著高于女性，但二者的絕對(duì)超額風(fēng)險(xiǎn)相近，這是因?yàn)槟行云胀ㄈ巳旱幕€癌癥發(fā)病率本身低于女性。在年齡上，初次確診癌癥時(shí)的年齡越大，后續(xù)發(fā)病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)越低，但絕對(duì)發(fā)病負(fù)擔(dān)越高，同時(shí)隨著幸存者達(dá)到的年齡增長(zhǎng)，二次癌癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)持續(xù)上升。在治療方式上，包含放療的治療方案，普遍會(huì)帶來(lái)更高的二次癌癥超額風(fēng)險(xiǎn)，尤其是胸部放療的幸存者，后續(xù)發(fā)生乳腺癌、肺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著升高，這也印證了放化療的遠(yuǎn)期致癌效應(yīng)，是二次癌癥發(fā)生的核心誘因之一。在社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素上，整體隊(duì)列中，所在社區(qū)收入水平越低的幸存者，二次癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，不過(guò)這一趨勢(shì)在 5 年生存期的幸存者中不再顯著。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究的目的絕非讓年輕癌癥幸存者陷入恐慌，而是為臨床和個(gè)人提供了清晰的 “風(fēng)險(xiǎn)地圖”，讓二次癌癥的防控有了明確的方向。研究團(tuán)隊(duì)指出，除了治療相關(guān)的遠(yuǎn)期效應(yīng)，遺傳因素在二次癌癥的發(fā)生中也起到了重要作用，有 1%~37% 的二次原發(fā)癌癥可歸因于遺傳易感因素，部分幸存者本身攜帶的癌癥易感基因，可能是先后兩次癌癥的共同 “元兇”。因此，對(duì)年輕癌癥幸存者開展遺傳咨詢、完善基因?qū)用娴娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，是防控二次癌癥的重要環(huán)節(jié)；同時(shí)，吸煙、飲酒、肥胖等可干預(yù)的生活方式風(fēng)險(xiǎn)因素，同樣會(huì)推動(dòng)二次癌癥的發(fā)生，通過(guò)健康生活方式的管理，能有效降低相關(guān)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

更關(guān)鍵的臨床意義在于，這項(xiàng)研究為年輕癌癥幸存者的早篩策略提供了扎實(shí)的數(shù)據(jù)支撐。目前加拿大乃至全球，都尚未出臺(tái)覆蓋全年齡段青少年和年輕成人癌癥幸存者的、基于風(fēng)險(xiǎn)的生存隨訪指南，而這項(xiàng)研究證實(shí)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)幸存者開展更早、更有針對(duì)性的癌癥篩查，是完全有必要的。比如國(guó)際上已有多部生存指南，推薦接受過(guò)胸部放療的年輕女性幸存者，更早啟動(dòng)乳腺癌篩查；針對(duì)結(jié)直腸癌、肺癌的高風(fēng)險(xiǎn)幸存者，也可通過(guò)調(diào)整篩查起始年齡、增加篩查頻次，實(shí)現(xiàn)二次癌癥的早發(fā)現(xiàn)、早治療，大幅改善生存結(jié)局。同時(shí)，提升基層初級(jí)保健醫(yī)生對(duì)年輕癌癥幸存者遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知，為每位幸存者制定個(gè)體化、循證的生存照護(hù)計(jì)劃，也是降低二次癌癥危害的核心舉措。

這項(xiàng)研究也存在一定的局限性，比如治療暴露劑量、遺傳背景、種族和生活方式的相關(guān)數(shù)據(jù)不夠完整，無(wú)法進(jìn)一步拆解這些因素對(duì)二次癌癥風(fēng)險(xiǎn)的具體影響；部分罕見癌種的樣本量有限，也無(wú)法完成更精細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)分析。但不可否認(rèn)的是，它用大樣本、長(zhǎng)周期的人群數(shù)據(jù)，徹底打破了 “抗癌成功就等于一勞永逸” 的認(rèn)知誤區(qū)。

對(duì)于曾在青少年和年輕成年期與癌癥搏斗過(guò)的幸存者而言，不必為 6% 的整體發(fā)生率、17.7% 的 30 年累積風(fēng)險(xiǎn)過(guò)度焦慮，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)不等于必然發(fā)生；但也絕不能掉以輕心，主動(dòng)和主治醫(yī)生溝通，明確自身的風(fēng)險(xiǎn)分層，制定匹配的隨訪和篩查計(jì)劃，堅(jiān)持健康的生活方式，這些看似常規(guī)的舉措，恰恰是抵御二次癌癥最有效的武器。醫(yī)學(xué)的進(jìn)步已經(jīng)讓第一次癌癥不再等于絕癥，而面對(duì)第二次可能到來(lái)的挑戰(zhàn)，我們也完全有機(jī)會(huì)憑借早干預(yù)、早篩查，再次贏得勝利。

參考文獻(xiàn)：

Arafat Ul Alam,Devan Tchir,Sarah McKillop, et al. Subsequent primary neoplasm risk among survivors of cancer in adolescence and young adulthood: a population-based study from Alberta, Canada. Canadian Medical Association Journal. DOI：10.1503/cmaj.251381.