很多人發(fā)現(xiàn)，患有過敏性鼻炎（比如常年打噴嚏、流鼻涕、鼻塞）的人更容易出現(xiàn)情緒低落、焦慮甚至抑郁，尤其是在面對(duì)壓力時(shí)。但為什么“鼻子過敏”會(huì)和“心情變差”聯(lián)系起來(lái)？大腦是怎么“感知”到鼻腔炎癥的？

基于此，青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院宋西成、任超研究團(tuán)隊(duì)在《Neurobiology of Disease》雜志發(fā)表了“P2X7 receptor of olfactory bulb microglia plays a pathogenic role in stress-related depression in mice with allergic rhinitis”揭示了過敏性鼻炎小鼠嗅球小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體在應(yīng)激相關(guān)抑郁中發(fā)揮致病作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，在過敏性鼻炎合并慢性應(yīng)激小鼠中，嗅球小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化并釋放炎癥因子，導(dǎo)致更嚴(yán)重的抑郁樣行為。機(jī)制上，這一過程依賴于“ATP–P2X7受體–Caspase-1”軸介導(dǎo)的IL-1β釋放。無(wú)論是藥理學(xué)抑制P2X7受體還是特異性敲低嗅球小膠質(zhì)細(xì)胞中的P2X7受體，均能顯著緩解抑郁癥狀和神經(jīng)炎癥。結(jié)果表明，嗅球小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體是過敏性鼻炎相關(guān)抑郁的關(guān)鍵效應(yīng)分子，靶向該通路有望成為新的防治策略。

圖一 過敏性鼻炎加重應(yīng)激誘發(fā)的抑郁樣行為

研究成功建立了過敏性鼻炎小鼠模型：卵清蛋白（OVA）致敏后，小鼠血清總IgE和IL-5水平升高，抓鼻頻率增加，符合過敏特征。單獨(dú)應(yīng)激或單獨(dú)OVA均未顯著改變這些過敏指標(biāo)。

在抑郁行為方面：?jiǎn)渭儜?yīng)激導(dǎo)致小鼠體重下降、懸尾不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)，表現(xiàn)出典型抑郁樣行為；單獨(dú)OVA處理不影響情緒行為；但OVA+應(yīng)激組的小鼠體重下降更明顯，不動(dòng)時(shí)間也顯著長(zhǎng)于單純應(yīng)激組。

這表明，過敏性鼻炎本身雖不直接引起抑郁，但會(huì)顯著增加個(gè)體對(duì)應(yīng)激的敏感性，使其更容易發(fā)展出抑郁樣行為。

圖二 過敏性鼻炎加劇應(yīng)激誘導(dǎo)的嗅球小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥

研究發(fā)現(xiàn)，在過敏性鼻炎小鼠中，應(yīng)激會(huì)顯著加劇嗅球的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。具體表現(xiàn)為：

小膠質(zhì)細(xì)胞（而非星形膠質(zhì)細(xì)胞）被強(qiáng)烈激活，其標(biāo)志物Iba1明顯升高；

促炎因子IL-1β進(jìn)一步增加，而其天然抑制劑IL-1Ra則顯著減少。

這種炎癥變化在“過敏+應(yīng)激”組比單純應(yīng)激組更嚴(yán)重，說明過敏性鼻炎使嗅球?qū)π睦響?yīng)激更加敏感，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化和炎癥失衡。

結(jié)果提示，嗅球是鼻腔炎癥向大腦傳遞的關(guān)鍵門戶，而小膠質(zhì)細(xì)胞及其釋放的IL-1β在這一過程中起核心作用。

圖三 嗅球小膠質(zhì)細(xì)胞特異性P2X7受體敲低對(duì)OVA+應(yīng)激處理小鼠的影響

研究通過在小鼠嗅球中特異性敲低小膠質(zhì)細(xì)胞的P2X7受體，進(jìn)一步驗(yàn)證了其在“過敏性鼻炎+應(yīng)激”誘發(fā)抑郁中的關(guān)鍵作用。

結(jié)果顯示：敲低P2X7受體后，小鼠在懸尾實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間減少、體重下降減輕，抑郁樣行為明顯緩解； P2X7受體敲低小鼠與空病毒對(duì)照組（均經(jīng)OVA+應(yīng)激處理）相比，在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（）中的活動(dòng)能力無(wú)顯著差異

嗅球中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞（Iba1）和促炎因子IL-1β顯著降低，而抗炎因子IL-1Ra升高，神經(jīng)炎癥得到抑制。

這些結(jié)果證實(shí)：嗅球小膠質(zhì)細(xì)胞上的P2X7受體是連接鼻腔過敏、腦內(nèi)炎癥與抑郁行為的關(guān)鍵分子，靶向該受體可有效阻斷這一病理過程。

總結(jié)

本研究表明，在同等應(yīng)激條件下，卵清蛋白誘導(dǎo)的過敏性鼻炎小鼠更容易出現(xiàn)與嗅球炎癥紊亂相關(guān)的抑郁樣表型。因此，靶向抑制P2X7受體似乎能有效逆轉(zhuǎn)這些改變，突顯了嗅球小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體作為預(yù)防過敏性鼻炎患者抑郁的潛在靶點(diǎn)。總之，研究結(jié)果提示嗅球小膠質(zhì)細(xì)胞P2X7受體在過敏性鼻炎抑郁樣癥狀的發(fā)生中起關(guān)鍵作用，并暗示靶向該機(jī)制可能是減輕該類人群抑郁表型的有效途徑。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1016/j.nbd.2024.106432

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