在人體大腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞扮演著“管家”和“守護(hù)者”的角色，它們不僅維持神經(jīng)元的正?；顒?dòng)，還參與突觸修剪、神經(jīng)遞質(zhì)回收和炎癥反應(yīng)。然而，在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中，這些細(xì)胞常轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘誀顟B(tài)，加速病程。轉(zhuǎn)錄因子作為基因表達(dá)的“總開關(guān)”，決定星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能狀態(tài)。但此前在活體大腦中，系統(tǒng)性地研究大量轉(zhuǎn)錄因子如何控制這些細(xì)胞的功能，特別是如何通過“增強(qiáng)其功能”來獲得治療線索，一直是一個(gè)技術(shù)空白。

2026年4月24日，《科學(xué)》雜志發(fā)表了中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（腦智卓越中心）周海波團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)重磅研究成果，題為《利用體內(nèi)功能獲得性Perturb-seq繪制星形膠質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子功能圖譜》。團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了一項(xiàng)可在活體動(dòng)物體內(nèi)大規(guī)模篩選基因功能的新技術(shù)，并利用該技術(shù)首次系統(tǒng)性繪制了大腦內(nèi)一類關(guān)鍵細(xì)胞——星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子功能圖譜，從中篩選并驗(yàn)證了能夠改善阿爾茨海默病癥狀的全新潛在治療靶點(diǎn)。

為解決上述難題，研究團(tuán)隊(duì)率先開發(fā)了一套名為“iGOF-Perturb-seq”的體內(nèi)高通量篩選平臺。他們將近1000個(gè)小鼠轉(zhuǎn)錄因子的編碼基因，分別裝上有獨(dú)特條形碼的腺相關(guān)病毒載體，通過一次注射實(shí)現(xiàn)全腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中單個(gè)轉(zhuǎn)錄因子過表達(dá)，并結(jié)合單細(xì)胞核測序，系統(tǒng)記錄了每個(gè)轉(zhuǎn)錄因子“增強(qiáng)”后引發(fā)的基因表達(dá)變化。通過分析海量數(shù)據(jù)，團(tuán)隊(duì)繪制出星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的功能圖譜，并將其分為五個(gè)共功能模塊，分別關(guān)聯(lián)細(xì)胞身份、神經(jīng)退行性變、免疫反應(yīng)等關(guān)鍵過程。例如，他們發(fā)現(xiàn)過表達(dá)Meis2可增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸碎片的能力，過表達(dá)Zfp319則促進(jìn)神經(jīng)元突觸形成，而Mafg過表達(dá)會(huì)加劇線粒體氧化應(yīng)激。這些發(fā)現(xiàn)為理解星形膠質(zhì)細(xì)胞在健康與疾病中的多樣功能提供了寶貴資源。

更為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)將這一平臺直接應(yīng)用于模擬神經(jīng)炎癥的病理性環(huán)境。他們篩選了39個(gè)與神經(jīng)退行性疾病高度相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)現(xiàn)其中名為“FERD3L”的分子具有出乎意料的保護(hù)作用：過表達(dá)FERD3L能廣泛抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥通路和神經(jīng)毒性標(biāo)志物。隨后，在經(jīng)典的阿爾茨海默病小鼠模型（5XFAD）中，星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性過表達(dá)FERD3L顯著改善了模型鼠的記憶和認(rèn)知能力，減少了神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，并保護(hù)了神經(jīng)元免受損傷。反之，敲低FERD3L則加劇了疾病病理。這一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)ERD3L有望成為阿爾茨海默病治療的一個(gè)全新候選靶點(diǎn)。

中國科學(xué)院腦智卓越中心張連升博士為該論文第一作者。中國科學(xué)院腦智卓越中心博士研究生馬琪、助理實(shí)驗(yàn)師孔祥瑞、王博博士、上海市第六人民醫(yī)院鄒衛(wèi)娟博士和上海市華山醫(yī)院吳斌博士為該論文共同第一作者。中國科學(xué)院腦智卓越中心周海波研究員、許爭爭博士、上海市第六人民醫(yī)院鄭元義教授、吳建榮副研究員以及上海鯨奇生物科技有限公司胡新德博士為該論文共同通訊作者。

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