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無(wú)聲困境終有解！復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院先天性耳聾基因治療成果登上《自然》 PPS

耳朵就像一套精密的聲音傳輸系統(tǒng)，外界聲音能正常傳入，內(nèi)耳“接收器”也完好無(wú)損，可負(fù)責(zé)將聲音信號(hào)傳給大腦的“信號(hào)中轉(zhuǎn)站”卻失靈了——這就是OTOF 先天性耳聾。一種讓人天生就聽(tīng)不清、甚至完全聽(tīng)不見(jiàn)的致殘性疾病，曾讓無(wú)數(shù)家庭陷入絕望。

北京時(shí)間4月22日晚23時(shí)，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)教授領(lǐng)銜的先天性耳聾基因治療多中心臨床研究，在《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表。這項(xiàng)針對(duì)OTOF先天性耳聾的基因治療研究，發(fā)布了長(zhǎng)達(dá)2.5年的結(jié)果，還找到了預(yù)判治療效果的核心生物標(biāo)志物。這不僅是全球耳聾基因治療領(lǐng)域開(kāi)展最早、納入患者最多、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的臨床研究，更覆蓋了9個(gè)月至32歲的患者，從創(chuàng)新研發(fā)到臨床應(yīng)用，為先天性耳聾治療打開(kāi)全新局面。

無(wú)聲之痛，2600萬(wàn)患者的困境，多年無(wú)藥可解

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球先天性耳聾患者達(dá)2600萬(wàn)，其中由OTOF基因突變引起的DFNB9型耳聾，是最嚴(yán)重的類型之一。“這類患者往往一出生就伴有雙側(cè)重度至完全感音神經(jīng)性耳聾，聽(tīng)不到聲音，就無(wú)法形成語(yǔ)言，進(jìn)而影響認(rèn)知發(fā)育，生活在無(wú)聲世界里�！眻F(tuán)隊(duì)成員、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科主任醫(yī)師、教授舒易來(lái)表示，長(zhǎng)期以來(lái)，先天性耳聾沒(méi)有任何獲批的治療藥物。

為打破這一局面，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)、李華偉團(tuán)隊(duì)深耕耳聾基因治療領(lǐng)域多年，牽頭攻克了一系列關(guān)鍵技術(shù)難題，成功研發(fā)出安全有效的OTOF基因治療藥物體系。“我們的目標(biāo)很簡(jiǎn)單，就是讓這些天生失聰?shù)娜耍芟裾Ｈ艘粯勇?tīng)見(jiàn)聲音、開(kāi)口說(shuō)話�！笔嬉讈�(lái)介紹，2022年，團(tuán)隊(duì)率先開(kāi)展全球首個(gè)先天性耳聾基因治療臨床試驗(yàn)，成功讓耳聾患者恢復(fù)聽(tīng)力、言語(yǔ)和聲源定位能力，相關(guān)成果于2024年發(fā)表在《柳葉刀》（The Lancet）、《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）等期刊，并被《柳葉刀》選為封面導(dǎo)讀，國(guó)際同行評(píng)價(jià)其“為耳聾治療提供了范式變革”。

在前期研發(fā)和臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院牽頭，聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院等全國(guó)7家三甲醫(yī)院，共同開(kāi)展更大規(guī)模的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證療法的適用性與長(zhǎng)效性�！拔覀兗{入了9個(gè)月嬰兒到32歲成人的42名患者，覆蓋嬰幼兒、兒童、青少年與成人，希望全面探究治療效果，讓這項(xiàng)技術(shù)能惠及更多群體�！眻F(tuán)隊(duì)成員、眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科主治醫(yī)師程曉婷表示，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了長(zhǎng)達(dá)2.5年的持續(xù)跟蹤隨訪，系統(tǒng)記錄每一位患者的聽(tīng)力恢復(fù)、言語(yǔ)能力變化，首次完整梳理出聽(tīng)力與言語(yǔ)改善的長(zhǎng)期規(guī)律。

臨床數(shù)據(jù)交出了一份亮眼答卷，整體治療有效率達(dá)90%，患者聽(tīng)力水平呈現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定上升趨勢(shì)。核心聽(tīng)力指標(biāo)改善顯著，患者聽(tīng)覺(jué)腦干反應(yīng)（ABR）平均閾值從給藥前的>97 dB nHL，提升至隨訪2.5年時(shí)的42 dB nHL；多頻穩(wěn)態(tài)誘發(fā)電位（ASSR）閾值從>96 dB nHL，改善至44 dB nHL；行為測(cè)聽(tīng)閾值從>96 dB HL，優(yōu)化至37 dB HL�！半S訪達(dá)2.5年的有效患者中，100%能聽(tīng)清日常交談，57%能捕捉圖書(shū)館級(jí)別的輕微背景音，43%能聽(tīng)見(jiàn)耳語(yǔ)。”團(tuán)隊(duì)成員、眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科博士生蔣羅穎說(shuō)。

令人振奮的是，這項(xiàng)研究證實(shí)基因治療對(duì)成年先天性耳聾患者同樣有效，這一結(jié)果打破了行業(yè)固有認(rèn)知。3名20歲以上成年患者中，2人聽(tīng)力明顯改善：32歲患者治療1年后，ABR聽(tīng)力閾值提升27 dB nHL；20歲患者治療13周后，ABR閾值提升20 dB nHL，證實(shí)了基因治療對(duì)成年耳聾患者的價(jià)值。

團(tuán)隊(duì)還首次鎖定三大影響療效的關(guān)鍵因素，為精準(zhǔn)施治提供科學(xué)依據(jù)。一是年齡，0.5至3歲低齡患兒治療有效率達(dá)100%，未成年患者獲益更顯著；二是畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE），作為評(píng)估耳蝸外毛細(xì)胞功能的重要指標(biāo)，給藥前在更多頻率引出DPOAE反應(yīng)的患者，治療后聽(tīng)力恢復(fù)效果更好；三是基因突變類型，它會(huì)影響行為學(xué)測(cè)聽(tīng)閾值的恢復(fù)程度，但不影響治療是否有效。相關(guān)發(fā)現(xiàn)為臨床選擇合適患者、制定個(gè)性化方案提供了依據(jù)。

全鏈條體系護(hù)航，安全長(zhǎng)效惠及患者

聽(tīng)力的穩(wěn)步恢復(fù)，徹底改寫(xiě)了患者的人生軌跡�！鞍殡S聽(tīng)力好轉(zhuǎn)，孩子們慢慢開(kāi)口說(shuō)話，尤其是嘈雜環(huán)境中的言語(yǔ)識(shí)別能力持續(xù)提升，真正實(shí)現(xiàn)自然聽(tīng)覺(jué)，順利融入學(xué)習(xí)、工作和社交生活�！眻F(tuán)隊(duì)成員、眼耳鼻喉科醫(yī)院副研究員陳玉鑫表示，更令人安心的是，這項(xiàng)基因治療表現(xiàn)出良好的長(zhǎng)期安全性，所有參與患者均未出現(xiàn)劑量限制性毒性和嚴(yán)重不良事件，為后續(xù)臨床普及應(yīng)用筑牢了安全底線。

亮眼療效的背后，是舒易來(lái)、李華偉團(tuán)隊(duì)多年打磨的完整耳聾基因治療技術(shù)體系。針對(duì)OTOF基因序列過(guò)大、單一載體無(wú)法遞送的行業(yè)難題，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新采用雙AAV載體拆分遞送策略，精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)耳蝸內(nèi)目標(biāo)基因的重組表達(dá)；搭配自主研發(fā)的精準(zhǔn)微創(chuàng)耳部給藥路徑與專用器械，解決了耳蝸位置深、靶向給藥難的臨床痛點(diǎn)，同時(shí)通過(guò)基因編輯技術(shù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)修復(fù)，全程兼顧療效與安全性。

憑借領(lǐng)先成果，團(tuán)隊(duì)還牽頭聯(lián)合中國(guó)、西班牙、英國(guó)、美國(guó)、韓國(guó)和德國(guó)等6國(guó)46位專家，制定全球首個(gè)先天性耳聾基因治療國(guó)際專家共識(shí)，為全球該領(lǐng)域規(guī)范化發(fā)展提供統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，讓中國(guó)方案走向世界。

“醫(yī)院正全力支持團(tuán)隊(duì)持續(xù)研發(fā)和優(yōu)化方案，拓展至更多耳聾類型以及視覺(jué)、嗅覺(jué)等領(lǐng)域�！毖鄱呛砜漆t(yī)院院長(zhǎng)周行濤表示，醫(yī)院已獲批上海市罕見(jiàn)病基因編輯與細(xì)胞治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，未來(lái)將依托這一平臺(tái)，合力推動(dòng)基因治療、細(xì)胞治療等先進(jìn)技術(shù)在更多疾病領(lǐng)域落地應(yīng)用，讓前沿科技造福更多患者。

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)教授、李華偉教授，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Zheng-Yi Chen教授、北京協(xié)和醫(yī)院馮國(guó)棟教授、中南大學(xué)湘雅二院汪芹教授、重慶市人民醫(yī)院袁偉教授，四川大學(xué)華西醫(yī)院趙宇教授、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院熊園平教授、南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院石大志教授為該論文的共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院蔣羅穎博士生、程曉婷主治醫(yī)師、呂俊住院醫(yī)師、陳玉鑫副研究員、陳小蘊(yùn)博士生，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院翟榮群主治醫(yī)師，北京協(xié)和醫(yī)院張立芹主治醫(yī)師為該論文的共同第一作者。

文章來(lái)源：復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院

美編排版：金霆輝

文章審核：王子怡 金霆輝 羅琪

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《藥學(xué)進(jìn)展》編委會(huì)由國(guó)家重大專項(xiàng)化學(xué)藥總師陳凱先院士擔(dān)任主編，編委由新藥研發(fā)技術(shù)鏈政府監(jiān)管部門(mén)、高�？蒲性核�、制藥企業(yè)、臨床醫(yī)院、CRO、金融資本及知識(shí)產(chǎn)權(quán)相關(guān)機(jī)構(gòu)近兩百位極具影響力的專家組成。

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