1、背景介紹

手性4-醛基氫化咔唑骨架是Akuammiline家族生物堿及高選擇性5-HT6受體抑制劑MS-245類(lèi)似物（IC50 = 1.5 nM）的核心骨架。理論上，該骨架可通過(guò)2-烯基吲哚與α,β-不飽和醛的不對(duì)稱(chēng)催化環(huán)化反應(yīng)高效構(gòu)建；然而，迄今文獻(xiàn)報(bào)道的催化體系僅能得到手性3-醛基氫化咔唑衍生物，無(wú)法實(shí)現(xiàn)C4位醛基的區(qū)域選擇性引入。因此，發(fā)展精準(zhǔn)合成手性4-醛基氫化咔唑骨架的不對(duì)稱(chēng)合成策略，仍是該領(lǐng)域尚未解決的難題（圖1）。

本研究基于自主開(kāi)發(fā)的高溫亞胺催化體系，通過(guò)在2-烯基吲哚的氮原子上引入強(qiáng)吸電子基團(tuán)，顯著降低吲哚C3位的親核性，從而提升端烯作為親核反應(yīng)位點(diǎn)的選擇性。然而該修飾亦導(dǎo)致分子整體反應(yīng)活性下降，需較高溫度反應(yīng)以克服升高的活化能壘。

圖1.含有4-醛基氫化咔唑骨架的代表性天然產(chǎn)物及活性分子

理論計(jì)算結(jié)果表明：前人工作中所采用的高活性2-烯基吲哚，其C3位親核性遠(yuǎn)高于端烯，因而優(yōu)先發(fā)生C3位的親核加成，最終構(gòu)建手性3-醛基氫化咔唑骨架；而本工作所設(shè)計(jì)的低活性2-烯基吲哚底物中，C3位親核性被有效抑制，端烯的相對(duì)親核能力得以凸顯，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)區(qū)域選擇性的逆轉(zhuǎn)，從而為高選擇性構(gòu)筑手性4-醛基氫化咔唑骨架提供了關(guān)鍵基礎(chǔ)（圖2）。

圖2.不同取代基的2-烯基吲哚分子中C3位與C2′位親核性差異的理論計(jì)算

2、文章概述：

在本研究建立的高溫亞胺催化體系下，上述低反應(yīng)活性的2-烯基吲哚底物順利和α,β-不飽和醛發(fā)生形式[4+2]反應(yīng)，以高收率和優(yōu)異的立體選擇性獲得目標(biāo)手性4-醛基氫化咔唑骨架產(chǎn)物。尤為值得注意的是，由于吲哚氮原子上引入強(qiáng)吸電子取代基，所得產(chǎn)物中形成了熱力學(xué)穩(wěn)定的烯胺結(jié)構(gòu)（圖3）。

圖3.合成4-醛基氫化咔唑的底物適用性研究

該結(jié)構(gòu)不僅顯著拓展了氫化咔唑類(lèi)化合物的官能團(tuán)多樣性，更為Akuammiline家族生物堿的簡(jiǎn)潔合成提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)前體。傳統(tǒng)策略通常需在吲哚C3位構(gòu)建季碳中心以抑制芳構(gòu)化過(guò)程，而本方法無(wú)需引入季碳修飾，即可直接、高效地構(gòu)建具有合成價(jià)值的烯胺結(jié)構(gòu)。

基于上述方法學(xué)，我們開(kāi)展了活性分子MS-245類(lèi)似物（一種高選擇性5-HT6受體抑制劑，IC50 = 1.5 nM）的合成研究。在探索過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：[4+2]環(huán)加成產(chǎn)物5a經(jīng)芳構(gòu)化得到的化合物5b極易發(fā)生外消旋化，導(dǎo)致目標(biāo)手性分子的立體構(gòu)型無(wú)法保持，因而難以實(shí)現(xiàn)MS-245類(lèi)似物的不對(duì)稱(chēng)合成。針對(duì)該挑戰(zhàn)，我們?cè)O(shè)計(jì)了一條規(guī)避早期芳構(gòu)化的策略：利用具有烯胺結(jié)構(gòu)的非芳構(gòu)化中間體化合物5a，通過(guò)還原胺化反應(yīng)構(gòu)建C–N鍵，獲得關(guān)鍵中間體化合物5c；隨后在酸性條件下實(shí)現(xiàn)芳構(gòu)化，最終以優(yōu)異的對(duì)映選擇性成功制得MS-245類(lèi)似物5d（圖4）。

圖4.手性MS-245類(lèi)似物的合成

基于本研究發(fā)展的方法學(xué)，MS-245類(lèi)似物的手性合成僅需三步轉(zhuǎn)化，為目前文獻(xiàn)報(bào)道中最簡(jiǎn)潔的合成路徑；該路線全程不使用任何金屬試劑，操作安全、后處理簡(jiǎn)便，具備良好的工業(yè)化應(yīng)用潛力。此外，我們選取代表性產(chǎn)物4a和4m進(jìn)一步進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，均以高效率獲得相應(yīng)手性MS-245類(lèi)似物，證實(shí)本方法學(xué)所構(gòu)建的氫化咔唑骨架化合物均可作為通用前體，高效、模塊化地接入藥物分子合成序列。該平臺(tái)性優(yōu)勢(shì)顯著拓展了目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)多樣性，為系統(tǒng)開(kāi)展MS-245類(lèi)似物的藥理活性評(píng)價(jià)及構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究提供了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

最后，我們通過(guò)密度泛函理論（DFT）計(jì)算對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)研究（圖5），針對(duì)模型底物1a與巴豆醛的反應(yīng)路徑，重點(diǎn)計(jì)算了關(guān)鍵C–C鍵形成步驟的過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)與能量特征。結(jié)果表明，優(yōu)勢(shì)反應(yīng)路徑為：首先，底物1a的C2′位對(duì)二級(jí)胺催化劑和α,β-不飽和醛形成的亞胺中間體的β-碳進(jìn)行親核進(jìn)攻；隨后，原位生成的烯胺中間體對(duì)1a的C3位發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，經(jīng)能壘最低的過(guò)渡態(tài)TS3形成中間體FS1；該中間體經(jīng)水解釋放出4-醛基氫化咔唑，并再生二級(jí)胺催化劑，完成催化循環(huán)。

圖5.反應(yīng)機(jī)理的理論計(jì)算

4、總結(jié)：

青海大學(xué)國(guó)重實(shí)驗(yàn)室王春雨和張素蕾兩名助理研究員基于原創(chuàng)的高溫亞胺催化，發(fā)展了手性4-醛基氫化咔唑骨架的高效合成，并實(shí)現(xiàn)了抗精神分裂候選藥物MS-245類(lèi)似物迄今最短的合成路線。本研究獲青海大學(xué)兩級(jí)財(cái)政科研實(shí)力提升項(xiàng)目的資助。研究成果以“Highly Enantioselective Synthesis of Chiral Hydrocarbazole-4-Carbaldehyde Scaffolds and Constrained Analogue ofMS-245 via Iminium Catalysis at Elevated Temperatures”為題，于2026年4月13日在線發(fā)表于Organic Letters，并被選為封面文章。

5.論文詳情:

Sulei Zhang, Chunyu Wang*, Highly Enantioselective Synthesis of Chiral Hydrocarbazole-4-Carbaldehyde Scaffolds and Constrained Analogue of MS-245 via Iminium Catalysis at Elevated Temperatures，Organic Letters,2026, 28, 5121-5126.

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.6c00950

6. 作者簡(jiǎn)介：

張素蕾：本科畢業(yè)于重慶大學(xué)，碩士畢業(yè)于北京工業(yè)大學(xué)胡利明教授課題組，博士畢業(yè)于北京大學(xué)楊震/陳家華老師課題組，博士后合作導(dǎo)師為清華大學(xué)化學(xué)系李必杰老師。2022年至今為青海大學(xué)省部共建三江源生態(tài)與高原農(nóng)牧業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室助理研究員，主要研究方向?yàn)椴粚?duì)稱(chēng)催化。

王春雨：本科畢業(yè)于重慶大學(xué)，博士畢業(yè)于清華大學(xué)祖連鎖老師課題組，2022年至今為青海大學(xué)省部共建三江源生態(tài)與高原農(nóng)牧業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室助理研究員，主要研究方向?yàn)橛袡C(jī)催化、天然產(chǎn)物全合成。